工艺验证实施前应当制定工艺验证方案，根据研发数据或工艺知识明确关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和相关可接受标准。工艺验证方案应当经过相应部门（包括质量管理部门）的审核和批准后，方可执行。 工艺的简短描述（包括批量、批次等）、生产工艺流程图； 所要使用的主要设备、设施清单以及校准和确认状态； 中间产品的质量标准（如适用）、成品放行的质量标准； 拟进行的额外试验，测试项目的可接受标准，已验证的用于测试的分析方 法； 取样方法及计划（包括取样点及取样样品份数、取样量（如取样体积）、 样品储存条件、样品分析方法等），取样应当具有代表性，既需覆盖生产 全过程，也需考虑最容易造成产品不均 匀性的风险点（例如加料过程、设 备停机/启动过程等重要事 件对产品均匀性的影响）； 引用文件（如工艺设计报告，验证总计划，商业规模生产的批记录，相关 设施、公用工程、设备确认文件，质量标准及检验 操作规程等）。 6.2.2 采用连续工艺确证或混合型工艺验证方法开展工艺验证的，除上述传统的工艺验证方案典型内容外，还需考虑以下内容： 在线监控策略，包括样品数量、规模和监控的频次、参数； 采用在线/离线/近线等PAT分析方法的详细信息； 数据分析工具，包括所用的统计模型或工具，用来决定连续确证数据是否 支持工艺能力，在商业规模批量下是否可以持续生 产出符合预定用途和注 册要求的产品。第六章是重点，我们前面学习了6.1条 验证前期准备工作，终于万事俱备，只欠验证方案出来就能干活。前面学习了工艺设计、技术转移等等，那么工艺验证方案的制定依据是什么？尤其是首次验证工作？这个问题需要搞清楚，这个问题不搞清楚就会浆糊。【工艺规程 vs. 工艺验证方案：诞生顺序与演变关系深度解析】
一、核心结论先行
在药品首次上市前，它们的诞生顺序是：先有《工艺规程》的【草案】，然后才有《工艺验证方案》，最后通过验证形成《工艺规程》的【正式版】。这个顺序体现了 “设计 → 确认 → 固化” 的科学管理流程。
二、分阶段详细拆解
我们可以用一个产品首次上市的生命周期阶段图来直观理解（商业批）：
工艺设计与开发阶段→ 工艺规程（草案）→ 制定工艺验证方案→ 执行工艺验证
→ 验证数据评估→ 撰写工艺验证报告→ 正式批准并生效《工艺规程》→ 进入商业化生产阶段。
各阶段解读：
工艺设计阶段：
产出：基于研发和中试数据，形成对工艺的深度理解，并输出一份 《工艺规程（草案）》。这份草案包含了建议的物料、步骤、参数范围（CPP）和质量标准（CQA）。它是一份“理论设计稿”。
此时状态：草案尚未经过商业规模生产的证实，不可用于指导商业化生产。
工艺验证准备与执行阶段：
核心活动：为了证明上述“设计稿”是可行的，必须制定一个 《工艺验证方案》。这个方案的全部目的，就是设计实验，去收集证据来确认《工艺规程（草案）》中的每一个关键要素。
验证方案的内容源泉：方案中的 “验证什么”（CQA/CPP）和 “合格标准”，直接来源于《工艺规程（草案）》。
执行验证：按照方案，在商业规模上生产连续批次。
【前面篇章有文章提醒：首次验证的不是产品，而是文件的可操作性】
验证后与商业化阶段：
数据评估：验证数据出来后，与方案中的标准进行对比。
规程的固化：如果验证成功，证明草案中的设计是正确且稳健的。此时，将《工艺规程（草案）》进行微调（例如，将验证中确定的最优参数作为日常操作范围），升版为 《工艺规程（正式版）》，并经过批准生效。
逻辑闭环：《工艺验证报告》 就成为这份正式版工艺规程的 “出生证明” 和 “有效性背书”。从此，生产必须严格遵循此正式规程。
三、一个比喻：建房
《工艺规程（草案）》 = 建筑图纸（画出了要建什么样的房子）。
《工艺验证方案》 = 《竣工验收标准与检查方案》（规定了要检查哪些地方、用什么方法、达到什么标准才算房子合格）。
执行工艺验证 = 按图纸施工并同步检查。
《工艺验证报告》 = 《竣工验收合格报告》。
《工艺规程（正式版）》 = 最终确定的、可以交付业主使用的建筑竣工图纸（可能根据实际施工有细微优化）。
没有图纸，无法制定验收标准；没有通过验收，图纸不能作为最终交付依据。
四、变更时的关系
对于已上市产品的重大变更（如新设备、新工艺），这个循环会再次启动：
先更新《工艺规程》（形成变更后草案）。
制定《工艺验证/再验证方案》来确认变更。
执行验证。
根据验证结果，批准生效变更后的正式工艺规程。
五、给本号读者君的实战检查清单
当您审核一个首次工艺验证项目的文件时，请确认存在以下逻辑链条：
——存在一份《工艺规程（草案）》，编号为 v0.1 或 Draft，并标明“仅供验证使
用”。
——《工艺验证方案》 中明确写道：“本方案旨在验证按 《工艺规程》（文件编 号：XXX-Draft） 所述工艺进行商业规模生产的可行性”。
——验证过程中使用的批生产记录，是基于那份草案编写的试生产记录。记录与 方案同时与草案一样受控。
——《工艺验证报告》 的结论中声明：“验证数据支持《工艺规程（草案）》 中 规定的工艺参数和质量标准”。
——在验证报告批准后，存在一份新版本的《工艺规程（正式版）》（如
v1.0），其生效日期在验证报告批准日之后，且内容与验证批次的操作相一
致，如有参数微调，应该在严重报告中有明确提出。
如果发现《工艺验证方案》引用的是已经生效的《工艺规程》（正式版），那在逻辑上是本末倒置的，表明文件体系可能存在严重缺陷。
工艺规程（草案）是验证的“标的”，工艺验证方案是验证的“方法”，工艺验证报告是确认“标的”合格的“证据”，最终固化为可执行的“法律”——正式工艺规程。 理解这个动态过程，就掌握了药品工艺从研发走向工业化生产的核心管理逻辑。
【 商业规模生产工艺验证方案】
一、条款的战略地位与核心逻辑
位置：这是将 “前期的所有准备”（6.1） 和 “科学的工艺知识”（工艺设计） 转化为 “可执行的验证行动” 的 “宪法性文件”。
核心逻辑：工艺验证方案是整个验证活动的 “预设剧本” 。它必须事先回答三个根本问题：
验证什么？（目标、范围、CQA/CPP）
怎么验证？（方法、取样、测试）
如何判定成功？（可接受标准）
法规强制性：方案必须经过审核批准后方可执行。这意味着方案本身的质量，直接决定了后续验证活动的合规性与科学性。
二、条款要求深度解构与实战要点（对应6.2.1清单）
指南所列清单是最低要求，实战中必须逐一落实。我们聚焦几个最易出问题的核心项：
“关键质量属性（CQA）概述及可接受限度”：
要点：此处列出的CQA及其限度，必须与工艺设计报告（工艺规程草案）的输出和注册标准完全一致，不能自行修改或增减。
实战写法：不应只写“含量均匀度符合要求”，而应明确为“含量均匀度：RSD ≤ 3.0% (n=10)”。
“关键工艺参数（CPP）概述及其范围”：
要点：这是方案的技术核心。每个CPP的范围必须基于工艺设计阶段的研究数据，并注明来源（如：“依据《产品A工艺设计报告（工艺规程草案）》第X页，湿法制粒剪切刀转速范围：低速300-400 rpm，高速800-1200 rpm”）。
与工艺规程的关系：此处范围是验证的挑战边界，可能比工艺规程中的日常操作范围更宽，用以证明工艺的稳健性。
“取样方法及计划”：
这是方案的灵魂，也是审计重点。 必须体现“代表性”和“覆盖最差条件”。
实战设计：
——混合均匀性：在总混机中，至少取10个不同位置（上、中、下、中心、边缘）的样品。
——压片过程：在压片开始、中间、结束时取样，并特别在设备提速、减速或短暂停机后恢复时追加取样，以验证这些“事件”对片重差异和含量均匀度的影响。
——包衣过程：在包衣开始、增重50%、结束时取样，评估外观和溶出度。
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“记录和评估结果的方法”：
要点：必须明确使用何种统计工具（如平均值、标准差、CPk、控制图）进行数据分析，并由谁负责。必须规定偏差处理流程，明确何种偏差需要重新验证。
三、对于连续/混合型验证的特别考虑（6.2.2）
这代表了从“离散批次验证”到“连续过程验证”的范式转变。方案中必须增加：
PAT策略图：清晰展示哪些参数被在线监控，传感器位置，数据流向何处。
数据决策规则：明确写出算法或模型如何判断工艺是否“在控”。例如：“当近红外预测的主药含量连续5个数据点超出移动平均线±2%时，触发一级报警并自动调节加料速度”。
【工艺规程的核心要求与目录清单】
一、工艺规程的定义与法规地位
定义：工艺规程是规定为生产一定数量
成品所需的所有原辅料、包装材料、工艺操作说明、注意事项、过程控制及质量标准等内容的文件。
地位：它是药品生产的根本大法，是编写
批生产记录的依据，必须与注册工艺一致。工艺验证的目的，就是为了确认这份工艺规程的可行性与稳健性。
二、工艺规程 vs. 工艺验证方案：关系辨析
| 工艺规程 | 工艺验证方案 |
|---|
| 目的 | 指导日常商业化生产。告诉生产人员“标准做法”是什么。 | 确认工艺规程的可靠性。通过科学实验证明“按这个标准做法，一定能持续生产出合格产品”。 |
| 性质 | 规范性、指令性文件。 | 研究性、确认性文件。 |
| 参数范围 | 日常操作范围。通常是一个较窄的、最优的、易于控制的区间。 | 验证的可接受范围。通常比操作范围更宽，以证明工艺的稳健性。 |
| 内容焦点 | 做什么、怎么做、做到什么标准（输入、过程、输出）。 | 如何证明、在哪里取样、用什么标准来判定。 |
| 生命周期 | | |
简单说：工艺规程是“法律条文”，工艺验证是“立法听证和压力测试”，验证报告是“立法通过并颁布实施的证明”。
三、《高活性口服固体制剂工艺规程》通用目录清单（示例）
文件编号： MF-XXX-001产品名称： [ ]片， [ ]规格生效日期：
1. 产品基本信息 1.1 产品名称、规格、剂型、批量 1.2 产品处方（原辅料名称、代号、每千片用量、每批用量） 1.3 工艺流程图（框图）
2. 生产操作指令与工艺控制 2.1 原料预处理 2.1.1 粉碎过筛：设备、筛网目数、转速、时间范围。 2.2 制粒 2.2.1 配料与预混：投料顺序、混合设备、时间。 2.2.2 制软材：粘合剂配制、加入速度、湿混时间/终点判断（如：功率曲线 上升点）。 2.2.3 湿整粒：筛网目数、转速。 2.3 干燥 2.3.1 沸腾干燥：进风温度范围、物料温度上限、干燥终点水分标准。 2.3.2 干整粒：筛网目数、转速。 2.4 总混 2.4.1 加入润滑剂/助流剂：混合顺序。 2.4.2 混合：设备、总混时间范围。 2.5 压片 2.5.1 压片机设置：冲头尺寸、填充深度、理论片重、主压压力范围、压片速 度 范围。 2.5.2 中间控制：片重差异检查频次与标准、硬度/脆碎度内控标准。 2.6 薄膜包衣 2.6.1 包衣液配制：浓度、搅拌时间。 2.6.2 包衣操作：进风温度/排风温度范围、锅速、喷雾速率、目标增重范 围。 2.7 内包装（铝塑） 2.7.1 包装材料：PVC、铝箔规格。 2.7.2 设备参数：热封温度范围、成型压力（正压）范围、运行速度。 2.8 外包装（装盒） 2.8.1 材料：说明书、小盒、中包、箱签。 2.8.2 操作与检查要求。
3. 过程控制与质量标准 3.1 中间产品质量标准（如：颗粒水分、粒度分布、素片硬度、包衣增重）。 3.2 成品质量标准（全项）。
4. 安全与职业健康（针对高活性） 4.1 职业暴露控制等级（OEB 3）。 4.2 专用生产区域/隔离器要求。 4.3 个人防护装备要求。 4.4 清洁与清场特殊要求。
5. 附件 设备清单 清洁规程索引 偏差与变更处理流程索引
【给读者君的整合性思考题】
情景：你在审核上述高活性产品的《工艺验证方案》时，发现其中“压片工序”的CPP“主压压力”范围写的是 “8-14 kN”。而在对应的《工艺规程》中，规定的操作范围是 “10-12 kN”。
问题：
这种不一致是否允许？为什么？
如果工艺验证批在 9 kN 的压力下生产，片剂所有CQA均合格，这个结果对于《工艺规程》的制定有何意义？
思路引导参考：
允许且必要。工艺验证方案的范围是验证范围，目的是测试工艺的边界和稳健性。工艺规程的范围是日常最佳操作范围，旨在保证持续稳定。前者应包含后者，并更宽。
意义重大。这个结果提供了科学证据，证明当压力低至9 kN时（虽然超出了日常的10-12 kN范围），工艺依然能生产出合格产品。这为《工艺规程》的日常范围提供了安全余量。如果未来生产中出现压力轻微波动至9.5 kN，基于此验证数据，可以更科学地评估风险，而非直接判定为偏差。这体现了“设计空间”和“工艺理解”的价值。
以上学习我们建立了从 “工艺规程”（目标） 到 “验证方案”（方法） 的完整逻辑链条。接下来，我们可以一头扎入 6.3 验证的开展。目前逐渐进入深水区。希望作者和读者君不被水淹没。
