质量风险管理应当贯穿于工艺设计、商业规模生产工艺验证以及 持续工艺确认的整个生命周期验证工作中。在工艺验证质量风险管理 过程中，应当遵循以下基本原则： 3.2.1 风险评估起于工艺设计阶段，并贯穿于工艺验证的各个阶 段，通过风险评估增加对产品和工艺知识的理解，识别工艺验证的范 围和影响产品质量的要素，控制工艺验证周期中的各种变量，降低产品质量和患者安全方面存在的风险。 3.2.2 在产品研发阶段，通过质量风险管理建立适当的生产及质 量控制策略，确定关键工艺参数和关键质量属性，完善工艺参数、中 间产品和成品的质量标准。 3.2.3 在商业规模生产工艺验证阶段，根据质量风险管理原则确 定工艺验证方法、工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来 评价工艺和产品质量。 3.2.4 在常规的商业规模生产阶段，通过持续监控产品的工艺和 质量参数，根据质量风险管理原则持续确认生产工艺维持在商业规模 生产工艺验证的受控状态。 3.2.5 质量风险管理是动态的、持续改进的。基于对产品工艺及 其变化等理解的不断加深，应当更新风险评估，以确保其适用性。指南内容（核心骨架）
总领：风险管理应贯穿于工艺设计、验证及持续确认的整个生命周期。
3.2.1 贯穿性：始于设计，贯穿各阶段。作用是增加知识、识别范围、控制变量、降低风险。
3.2.2 在设计阶段：用于建立控制策略，确定CQAs和CPPs，完善质量标准。
3.2.3 在验证阶段：用于确定验证方法、批次数、取样计划，以获得充分评价数据。
3.2.4 在持续确认阶段：用于持续确认工艺维持在受控状态。
3.2.5 动态性：风险管理是动态、持续改进的。应基于对产品和工艺理解的加深，更新风险评估。
知识点
一、原则的定位：生命周期管理的“决策引擎”
如果说 “全生命周期管理” 原则描绘了工艺验证的 “目标方向图”（从设计到验证再到确认），那么 “质量风险管理” 原则就是实施目标的 “参谋决策系统”。
它回答了贯穿整个生命周期的核心问题：“我们应该把有限的资源、最敏锐的监控点、最佳的控制措施投放在哪里？”
它的本质是一种系统化的、基于科学的“优先级排序”和“资源分配”逻辑。
二、深度解构：风险管理在生命周期各阶段如何具体“驱动”决策
我们可以将风险管理工具（如FMEA）想象成一个 “风险探测与决策矩阵”，它在每个阶段引导着不同的关键行动：
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| 阶段一：工艺设计 | 1. 哪些患者安全/疗效要素（CQA）最不能出问题？2. 工艺中哪些步骤、参数、物料最容易影响它们？ | 1. 确定CQAs清单及其目标范围。2. 识别CPPs和CMAs。3. 制定初步控制策略（在哪控制、如何控制）。 | 链接“仿制药工艺前研究”：研究原料药的溶解度、晶型、稳定性，研究辅料相容性，正是在回答“哪些物料属性（CMA）是关键的？”这一风险问题。 |
| 阶段二：工艺验证（PPQ） | 1. 为了证明工艺可靠，我们最少需要多少批成功数据？2. 验证时，必须在哪些点位取样、测多少次才能抓住潜在风险？3. 万一失败，风险最高的环节是什么？ | 1. 确定验证批次数（如为什么是3批？或为何某生物制品要更多批？）。2. 制定验证取样计划（如混合均匀度研究中，为何在混合机不同深度取样）。3. 制定最差条件挑战方案。 | 链接“设备分组验证”笔记：决定哪台设备多做几批验证，正是基于“设备差异带来的风险”评估。 |
| 阶段三：持续工艺确认（CPV） | 1. 日常生产中，必须持续盯住哪几个关键指标？2. 数据波动多大算异常需要调查？3. 哪些趋势模式预示着风险正在累积？ | 1. 确定CPV监控参数清单（不是所有参数都持续监控）。2. 设定统计控制限、警戒限、行动限。3. 定义趋势调查（OOT）的触发规则（如SPC八大判异准则）。 | 链接“CPV实施路线图”：从“预设标准”到“统计控制限”的演进，其背后就是风险管理从“基于有限知识”到“基于充分数据”的动态过程。 |
三、核心逻辑点剖析
3.2.1条内容—— “增加知识”是首要目的，而非单纯“合规文件”
——风险管理的首要产出不是一份《风险评估报告》，而是对产品和工艺更深刻的理解。
——检查重点：检查员会通过提问来测试：“你们通过风险评估，新发现了什么以前不知道的工艺弱点或关键控制点？” 如果回答只是照搬指南套话，则证明风险评估是无效的。
3.2.3条内容—— 验证决策的科学依据：从“惯例”到“论证”
——高风险/高复杂性产品（如无菌制剂、生物制品）：可能需要 >3 批，或在PPQ后设定更长的“强化监测期”。
——低风险/成熟工艺产品：在具备充分历史数据和工艺理解的前提下，结合先进技术（如PAT），论证3批的充分性。
过去：“工艺验证做三批”可能是一种行业惯例或最低要求。
现在（基于风险）：“做几批”必须基于对产品风险和生产复杂性的论证。
关键：必须在验证方案中明确陈述此决策的风险评估依据。
3.2.5条内容—— “动态更新”是原则的生命力所在！
风险评估不是一劳永逸的档案，而是伴随产品一生的“活文件”
更新触发点：
——发生变更时（物料、设备、工艺、场地）。
——出现重大偏差或不良趋势时。
——从持续确认中获得新知识时（如发现某个非关键参数其实影响很大）。
——外部信息更新时（如药典标准提高、新的安全性警告）。
实践体现：在变更控制程序、偏差处理报告和CPV年度报告中，都必须包含对相关风险评估的回顾与更新结论。
四、两大原则的融合与终极实践启示
将 3.1条（全生命周期） 与 3.2条（质量风险管理） 结合，我们得到一张工艺验证的“终极行动地图”：
对企业的最终要求是：建立一个“自我学习、自我优化”的质量管理系统。
在起点（设计），运用风险思维去探索和定义。
在关键节点（验证），运用风险思维去证明和确认。
在日常（生产），运用风险思维去监控和维持。
在任何时候（动态），运用获得的新知识去更新风险认知，从而优化设计、验证策略或监控计划，形成一个持续改进的闭环。
因此，工艺验证的成功，不在于是否做出了完美的三批产品，而在于是否建立并运行了这套以风险为决策核心、贯穿产品生命周期的“思考与行动”体系。
