【学习笔记】化药仿制药重大缺陷清单(正式)

征求意见稿发布的通知

正式稿发布的通知

为落实《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（国办发〔2024〕53号）的相关要求，促进化学仿制药质量提升，指导企业研发，严格仿制药技术审评，提高审评效率，结合我国现行技术要求，同时参考国际相关技术要求，我中心组织起草了《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》。

为落实《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（国办发〔2024〕53号）的相关要求，促进化学仿制药质量提升，药审中心组织制定了《化学仿制药药学研究重大缺陷情形》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷情形》。

类型

正式稿重大缺陷情形

与征求意见稿的主要变化

备注

核查检验

药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定，或者针对现场核查发现的问题，经评估认为存在严重质量风险的。

药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的。

不符合规定是注册管理办法明确的不批准情形，发现问题有风险是新增的。

核查报告可能是通过，但提了问题的；注册检验符合规定，但有超标数据，CDE还会综合判定。

申报资料

申报资料不完整（如未提交完整的登记资料、工艺开发过程、关键研究图谱，研究资料的中文翻译缺失较多等）导致无法评价的。

一致

审评中发现不同申请人的申报资料共用研究数据（包括但不限于起始原料研究、中间体研究、工艺开发、工艺验证、特性鉴定、质量研究、相容性研究、密封性研究、稳定性研究等研究数据）的。

不同申请的申报资料共用研究数据（包括但不限于起始原料研究、中间体研究、工艺开发、工艺验证、特性鉴定、质量研究、对照品研究、稳定性研究等的研究数据）的，包括新申报的原料药与已批准原料药共用研究数据的。

相比征求意见稿，删除了对照品研究，增加相容性研究和密封性研究；

不同申请改为不同申请人（营业执照主体不同，认为是不同申请人，同一集团的不同子公司也算不同申请人）

例外：生产设备验证、对照品研究资料（制备、标定）

申报资料存在逻辑性问题（如时间顺序错误、物料不守恒等）的。

批生产记录、工艺验证方案及验证报告、研究图谱等存在逻辑性问题的。

强调基于资料本身存在逻辑性问题，这导向的更多是真实性问题。

申报资料存在多处不一致或者申报资料与现场核查情况存在多处不一致，影响对研究结果可靠性判断的。

/

新增。

关注一下几个点，不可以资料前后不一致，也不接受是笔误：

溶出曲线相似性、有关物质、含量的结果

上市后变更申请事项与实际变更事项不一致的。

/

新增

药品注册过程中认为申报资料不真实，申请人不能证明其真实性的。

/

新增

审评期间变更

审评期间发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的。

一致

注册管理办法明确的不批准情形

审评期间发生变更（如变更生产场地、生产工艺、生产批量、直接接触药品的包装材料和容器、提供额外保护的次级包装等），需要重新生产样品并重新考察稳定性的。

审评期间变更生产场地、生产工艺、生产批量、直接接触药品的包装材料和容器，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。

新增：提供额外保护的次级包装等

注意，这里的变更等级不分重大、中等、微小变更。

审评期间的变更分类与上市后便功能分类不能等同，审评期间变更风险更高

生产工艺研究

起始原料的选择不符合《ICH Q11：原料药开发和生产（化学实体和生物技术/生物实体药物）》，需要重新选择起始原料的。

起始原料选择不符合ICH Q11，需要重新选择起始原料的。

由于延长路线需要对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，触发了重新生产、重新做稳定性

CDE不会轻易判定不符合，会开会决定。

采用已批准原料药为起始原料精制后申报的。

一致

一步精制的原料药工艺在08年的不批准情形里曾经提过，

未按照《药品注册管理办法》及相关指导原则要求，提交生产工艺验证报告和/或无菌原料药的无菌/灭菌验证报告的。

未提交生产工艺验证资料和/或无菌原料药未进行无菌/灭菌验证的。

未提交报告=没有做验证

生产工艺不合理或者工艺研究存在较大缺陷（如使用了1类有机溶剂但未提供充分的不可替代理由等），

不能证明药品的安全性、有效性和质量可控性，需要变更生产工艺或者重新研究、重新生产样品并重新考察稳定性的。

生产工艺不合理或工艺研究存在较大缺陷（如工艺不稳健、使用了1类有机溶剂未提供充分的可替代理由等），

不能证明药品的安全性、有效性、质量可控性，需要变更生产工艺或重新研究、生产新的批次并重新进行稳定性考察的。

删除了“工艺不稳健”这个缺陷

注册批批量明显偏小，仅为实验室小试规模，达不到商业化生产的规模，需要扩大生产批量重新研究的。

一致

变更批量需要重新生产、重新做稳定性

采用多个（如多于3个）亚批合并的方式生产且无合理依据的。

采用多批亚批（如3批以上）合并的方式生产，增加了质量可控风险且无合理依据的。

不能认可无合理依据的混批工艺，：一是增加了质量风险，二是这提示了生产设备不匹配申报的工艺和批量；

多批亚批强调是3批以上，正式稿再次明确了这个数量。

且正式稿无论是否增加了质量可控风险都是不允许3个以上亚批混批生产的。

同一个原料药申报多套生产工艺的。

一个登记号的原料药申报多个不同的生产工艺的（如一个原料药上市许可申请包含A和B两种不同的合成路线）。

修订了描述。

不同粒度不算。

结构确证

结构确证错误或者与目标物不一致（骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等），不能支持对药品的安全性、有效性和质量可控性进行评价的。

结构确证错误或与目标物不一致（骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等）。

修订了描述。

轻微偏差可发补。

质量研究

未对主要质控项目（如有关物质等）进行研究或者主要质控项目的分析方法不合理、不可行（如分析方法不能反映药品质量），需要重新开发新的分析方法并进行方法学验证、重新考察稳定性的。

一致

该项和征求意见稿一致，是需要重点关注的内容。

主要质控项目的分析方法不能重新开发，不能重新做稳定性；

以往审评过程中经常会出现申请人少研究了一些杂质，发补要求重新做杂质分析，建立合理的分析方法并进行稳定性考察。今后如果原数据、原方法不能控制该控制的杂质，那可能会面临不批准。

主要是一些老品质，没有有关物质；分析方法经过优化可以完善的不落入。

质量不符合国家药品标准和/或相关指导原则的要求且无合理依据、质量低于已上市同品种（如参比制剂所用原料药）或者杂质含量不可接受等。

研究结果显示原料药的质量……含量不可接受。

修订描述

未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究的。

一致

存在含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分的。

一致

稳定性研究

稳定性考察样品（如批次、批量不符合要求，生产工艺及包装没有代表性，样品未在拟定商业化生产线生产等）、考察指标（如未考察有关物质等）、考察时间（如未按照相关指导原则设计取样时间点、考察时长不满足申报或者评价要求等）、考察条件（如参比制剂所用原料药的贮藏条件为不超过30℃保存，自制原料药直接采用2～8℃进行长期稳定性考察且无充分依据等）不符合相关指导原则或者不能支持评价原料药的稳定性，需要重新考察稳定性的。

稳定性考察样品（如批次、批量不符合要求、包装没有代表性、样品未在拟定商业化生产线生产等）、考察指标（如未考察有关物质等）、考察时间（如未按照相关指导原则设计取样时间点、考察时长不满足申报或评价要求等）、考察条件（如直接选择更严苛的考察条件且无充分依据等）不符合相关指导原则或稳定性评价的要求，需要重新进行稳定性。

正式稿举例说明了什么是“直接选择更严苛的考察条件且无充分依据”。

需要注意，稳定性的样品一定要在商业化生产线生产。

A地址的稳定性不能支持B地址的申请。（都提交可以）

长期稳定性考察结果不符合要求（如超出质量标准限度、质量指标发生显著性变化、杂质含量不可接受等），或者稳定性考察结果显示自制原料药的质量低于已上市同品种（如参比制剂所用原料药）的。

稳定性考察数据不符合要求（超出质量标准限度、质量指标发生显著性变化、杂质含量不可接受等），或者考察结果显示自制原料药的质量低于已上市同品种（如参比制剂所用原料药）。

修改为长期不符合要求

并不要求不低于所有同品种。

原研可以放24个月，自制只能18个月就不符合要求了。

长期稳定性考察出现含量超过鉴定限度的新增杂质，未对其进行定性研究的。

一致

长期稳定性考察出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分的。

一致

其他

其他申报资料显示药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的或者不能证明药品安全性、有效性、质量可控性的。

一致

类型

重大缺陷情形

与征求意见稿的主要变化

备注

核查检验

药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定，或者针对现场核查发现的问题，经评估认为存在严重质量风险的。

药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的。

不符合规定是注册管理办法明确的不批准情形，发现问题有风险是新增的。

核查报告可能是通过，但提了问题的；注册检验符合规定，但有超标数据，CDE还会综合判定。

申报资料

申报资料不完整（如未提交完整的登记资料、工艺开发过程、关键研究图谱，研究资料的中文翻译缺失较多等）导致无法评价的。

一致

审评中发现不同申请人的申报资料共用研究数据（包括但不限于原辅包研究、处方开发、工艺开发、工艺验证、质量研究、参比制剂研究、相容性研究、密封性研究、稳定性研究等研究数据）的。

不同申请的申报资料共用研究数据（包括但不限于原辅包研究、处方开发、工艺开发、工艺验证、质量研究、对照品研究、相容性研究、稳定性研究等的研究数据）的，包括新申报的药品与已批准药品共用研究数据的。

需要注意原辅包研究、参比制剂研究、密封性、相容性资料也不能在不同品种间共用；

正式稿去掉了对照品研究，增加了密封性和参比制剂研究。

特别关注原辅包

申报资料存在逻辑性问题（如时间顺序错误、物料不守恒等）的。

批生产记录、工艺验证方案及报告、研究图谱等存在逻辑性问题的。

强调基于资料本身存在逻辑性问题，这导向的更多是真实性问题。

申报资料存在多处不一致或者申报资料与现场核查情况存在多处不一致，影响对研究结果可靠性判断的。

/

新增

上市后变更申请事项与实际变更事项不一致的。

/

新增

药品注册过程中认为申报资料不真实，申请人不能证明其真实性的。

/

新增

参比制剂

参比制剂的选择不符合要求或者未与参比制剂进行对比研究。

一致

如果参比制剂变更持证商，一定要及时备案。

审评期间变更

审评期间发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的。

一致

注册管理办法明确的不批准情形

审评期间发生变更（如变更原料药供应商、生产场地、制剂处方中的辅料、生产工艺、生产批量、直接接触药品的包装材料和容器、提供额外保护的次级包装等），需要重新生产样品并重新考察稳定性

审评期间变更原料药供应商、生产场地、处方、生产批量、直接接触药品的包装材料和容器，需要重新生产新的批次并重新进行稳定性考察的。

本次新增了生产工艺、提供额外保护的次级包装。

需要注意的是，要重新生产样品并重新考察稳定性的变更都不允许，比如变更原料药供应商。

原辅包

所用原辅包技术审评结论为不通过或者终止审批的，或者原辅包质量不能满足制剂要求的。

制剂使用的原辅包未通过审评审批的，或原辅包的质量不能满足制剂要求的。

本次明确为原辅包不通过或者终止审批，而不是尚未通过审评审批

关联申报的原料药与关键临床试验批和/或BE（bioequivalence，生物等效性）批所用原料药供应商不一致，且关键临床试验批和/或BE批所用原料药未通过审评审批的。

关联申报的原料药与关键临床试验批和/或BE批所用原料药供应商不一致，且关键临床试验批和/或BE批所用原料药未经过审评审批的。

BE/关键临床批之后变更原料药供应商需谨慎

采用药用辅料、化学试剂等作为原料药申报制剂的。

一致

原料药无合法来源

处方及生产工艺研究

处方不合理或者处方选择依据不充分（如辅料的种类、用量无合理依据等），不能证明药品的安全性、有效性和质量可控性，需要变更处方或者重新研究、重新生产样品并重新考察稳定性的。

一致

重点在于选择依据不充分，需要变更处方，这样会触发重新生产、重新做稳定性。

注射剂、滴眼剂、外用制剂，按指导原则要求，仿制药应与参比制剂Q1、Q2、Q3保持一致的，如不一致，属重大缺陷

生产工艺不合理或者工艺研究存在较大缺陷（如灭菌工艺选择不合理、未参考参比制剂设计功能性刻痕、过量投料的依据不充分、相容性和密封性研究结果不符合要求等），不能证明药品的安全性、有效性和质量可控性，需要变更生产工艺或者重新研究、重新生产样品并重新考察稳定性的。

生产工艺不合理或工艺研究存在较大缺陷（如灭菌工艺选择不合理、未参考参比制剂设计功能性刻痕、过量投料依据不充分、工艺不稳健、相容性和密封性研究结果不符合要求等），不能证明药品的安全性、有效性、质量可控性，需要变更生产工艺或重新研究、生产新的批次并重新进行稳定性考察的。

正式稿去掉了“工艺不稳健”；

灭菌工艺注意符合灭菌决策树；

需注意工艺研究缺陷的核心是不能重新生产，这些缺陷的举例可能还没有罗列全；

相容性和密封性研究之前是可以发补的，今后需谨慎

直接接触药品的包装材料和容器选择不合理，需要重新选择药包材、重新生产样品并重新考察稳定性的。

/

新增

未按照《药品注册管理办法》及相关指导原则要求，提交生产工艺验证报告和/或无菌制剂的无菌/灭菌验证报告的。

未提交生产工艺验证资料和/或无菌制剂未进行无菌/灭菌验证的。

上市许可申请和一致性评价没有工艺验证报告正常在受理的时候就会退回

注册批批量不符合要求。

一致

上市许可申请和一致性评价正常受理时就会退回

采用多个（如多于3个）亚批合并的方式生产且无合理依据的。

采用多批亚批（如3批以上）合并的方式生产，增加了质量可控风险且无合理依据的。

正式稿明确为多于3个亚批；

指向设备不匹配，风险增加

同一个制剂申报多套处方和/或生产工艺（如申报湿法制粒和干法制粒两种生产工艺）的。

一致

联想到浙江省曾明确，一个制剂委托两个厂生产的，不可以有中等以上的变更。即使在两个生产线，工艺应该基本一致。

主要是监管会乱。

设备原因的微小工艺参数差异、包材相关的工艺有所区别是允许的。

质量研究

未对主要质控项目（如有关物质等）进行研究或者主要质控项目的分析方法不合理、不可行（如分析方法不能反映药品质量），需要重新开发新的分析方法并进行方法学验证、重新考察稳定性的。

一致

和原料药一样，主要质控项目的分析方法不能重新开发，不能重新做稳定性。

主要指分析方法无法反映质量才是重大缺陷

质量不符合国家药品标准和/或相关指导原则的要求且无合理理由的，或者质量低于已上市同品种（如参比制剂）的、杂质含量不可接受的、批间质量不一致（如批间溶出曲线不相似）的等。

研究结果显示药品的质量不符合国家药品标准和/或相关指导原则的要求且无合理理由的，或者质量低于已上市同品种（如参比制剂），或者杂质含量不可接受。

新增：批间质量不一致（如批间溶出曲线不相似）

未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究的。

一致

存在含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分的。

一致

口服固体调释制剂乙醇剂量倾泻试验结果显示与参比制剂相比增加了安全性风险的。

乙醇剂量倾泻试验结果显示药品存在安全风险的。

修订了描述，不是这个产品有风险不行，而是比参比制剂风险大不行

稳定性研究

稳定性考察样品（如批次、批量不符合要求、处方工艺及包装没有代表性、样品未在拟定商业化生产线生产等）、考察指标（如未考察有关物质等）、考察时间（如未按照指导原则设计取样时间点、考察时长不满足申报或者评价要求等）、考察条件（如参比制剂的贮藏条件为不超过30℃保存，仿制药直接采用2～8℃进行长期稳定性考察且无充分依据等）不符合相关指导原则要求或者不能支持评价药品的稳定性，需要重新考察稳定性的。

稳定性考察样品（如批次、批量不符合要求、包装没有代表性、样品未在拟定商业化生产线生产等）、考察指标（如未考察有关物质等）、考察时间（如未按照指导原则设计取样时间点、考察时长不满足申报或评价要求等）、考察条件（如直接选择更严苛的考察条件或且无充分依据等）不符合相关指导原则或评价的要求，需要重新进行稳定性考察的。

正式稿举例说明了什么是“直接选择更严苛的考察条件且无充分依据”。

需要注意，处方工艺及包装要有代表性。

另外，不建议有20℃。在我们国家30℃代表室温。

长期稳定性考察结果不符合要求（如超出质量标准限度、质量指标发生显著性变化、杂质含量不可接受等），或者稳定性考察结果显示药品的质量低于已上市同品种（如参比制剂）的。

稳定性考察数据不符合要求（超出质量标准限度、质量指标发生显著性变化、杂质含量不可接受等），或者考察结果显示药品的质量低于已上市同品种（如参比制剂）。

修订描述

长期稳定性考察出现含量超过鉴定限度的新增杂质，未对其进行定性研究的。

一致

长期稳定性考察出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度的制定依据不充分的。

一致

申请豁免BE的

处方组成、生产工艺、溶出曲线等不符合相关指导原则要求的。

处方组成、生产工艺、溶出曲线等关键质量属性对比研究不符合相关指导原则的要求。

修订描述

其他

其他申报资料显示药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的或者不能证明药品安全性、有效性、质量可控性的。

一致

类型

重大缺陷情形

与征求意见稿的主要变化

备注

核查发现缺陷

药品注册现场核查结论为不通过，或者针对现场核查发现的问题，经评估认为研究存在严重质量风险。

申报资料缺陷

关键药代动力学（PK）参数、BE结果、药物浓度-时间曲线图等出现严重错误或前后不一致，影响对研究结果可靠性的判断。

关键PK参数、BE分析结果、药物浓度-时间曲线图等出现错误或前后不一致。

关键附件信息逻辑错误，对给药过程、药物浓度、PK参数、BE结果的判断造成影响，如随机号、给药信息、给药周期、给药序列、采样点、药物浓度信息等相互之间无法对应。

关键附件信息错误，影响给药过程、药物浓度、PK参数、BE结果判断的，如随机号、给药信息、给药周期、给药序列、采样点、药物浓度信息等相互之间无法对应。

申报资料中存在多处信息不一致或逻辑错误，相互之间无法对应，影响对研究结果可靠性的判断。

申报资料中其他信息存在多处不一致或逻辑错误，相互之间无法对应。

生物等效性研究报告、方法学验证报告、生物样品分析报告、进样序列表、色谱图或图谱关键信息等缺失。

空腹或餐后生物等效性研究报告、方法学验证报告、生物样本分析报告等缺失，进样序列表、色谱图或者图谱关键信息等缺失。

用于BE统计分析的关键信息缺失，影响评价基础。如药物浓度数据汇总表、PK参数汇总表或个体/平均药物浓度-时间曲线等缺失。

统计分析信息缺失，如血药浓度数据汇总表，PK参数汇总表，个体和平均药时曲线（普通坐标图和半对数图）等缺失。

需逐一对照

研究设计和结果缺陷

参比制剂选择不合理。

参比制剂选择错误。

研究方法选择不合理或不足以证明受试制剂和参比制剂间的生物等效性。

/

生物等效性研究不充分，包括但不限于以下情形：采样点设计缺陷，如达峰时间（Tmax）附近采样点不足或采样时长不足，影响BE主要评价指标药物峰浓度（Cmax）或药物浓度时间曲线下面积（AUC）的准确性；清洗期不满足要求，导致残留效应影响BE评价。

生物等效性研究不充分或不足，需要提交新研究。包括但不限于：研究失败；取样时间没有充分反映峰浓度（Cmax）；采血时长不足，影响主要评价指标药物浓度时间曲线下面积（AUC）准确性；清洗期设计不足导致显著残留效应。

纳入或剔除数据不合理且影响BE评价。

不合理剔除异常值。

统计分析方法或PK参数计算方式选择错误，以及其他影响BE结果的PK参数或统计学问题。

统计分析方法或者药代动力学（PK）参数计算方式选择错误和其它PK参数或统计学问题。

研究结果不符合BE判定标准。

研究失败。

指导原则明确要求检测代谢产物但未检测，或代谢产物数据无法进一步支持制剂间的可比性。

替代方法不足以证明产品之间的生物等效性。

重大方案偏离和/或违背，且严重影响受试者安全、研究质量或BE评价。

方案偏离的理由不充分，例如纳入或排除受试者。

由于受试者选择不当或风险防控措施不足等，导致研究中发生与研究药物相关的严重不良事件甚至死亡，但无法提供充分支持性资料的。

研究中发生严重不良事件、死亡或受试制剂与参比制剂之间具有不同的安全特性。

药物浓度达峰时间Tmax和/或吸收延迟时间Tlag具有重要临床意义，但未提供相关结果、分析制剂间差异、评估相关风险，且无法提供充分支持性资料的。

达峰时间Tmax/吸收延迟时间Tlag问题；应该纳入而未纳入分析集。

/

由于指导原则变更导致生物等效性研究不充分或不足的相关缺陷。

删除

生物样品分析缺陷

方法学验证不充分，影响数据可靠性，包括但不限于以下情形：线性范围不合理，不能有效满足分析检测需求或导致复测数量过多；质控设置不合理，有效质控数量不足；检测限过高，导致低于定量下限（BQL）数据过多、有效浓度数据不足等。

方法学验证数据不充分。如检测限过高，导致低于定量下限（BQL）数据过多；线性范围设置不合理，导致复测数量过多或有效质控数量不足，影响生物等效性评价。

色谱图的重新积分不合理（包括手动重新积分）。

色谱图不合理重新积分（包括手动重新积分）。

样品的重新分析不合理或理由不充分。如：基于结果驱动的样品重新分析；基于已测样品再分析（ISR）结果或事后分析，选择性报告数据且不能提供合理依据等。

样品的重新分析不合理。如由于合同/临床研究组织（CRO）问题，场地问题，分析问题而要求重新分析，样品重新分析的理由不充分或者基于已测样品再分析（ISR）结果或事后分析的选择性报告数据且不能提供合理依据。

需特别关注，复测的原因是什么

ISR数据缺失或者ISR样品数量不足。

ISR缺失或者ISR样品量不足。

因生物分析方法或试验设计缺陷，造成多个采样点未获得有效药物浓度，导致药物浓度-时间曲线不完整，影响BE评价。

因生物分析方法灵敏度不足或试验设计缺陷原因，造成多个采血点未获得有效血药浓度，导致药时曲线不完整。