验证实施人员应当按经批准的工艺验证方案要求有序实施验证活动，验证过程中的记录应当及时、准确、清晰并有适当的说明（如对一些验证活动或验证过程中异常情况、偏差的说明）。 6.3.1 采用传统工艺验证方法进行验证时，通常应当通过额外的取样检测对关键生产步骤进行研究。取样应当充分考虑取样代表性。6.3.2 工艺验证的实施应当符合药品GMP要求，质量管理如质量风险管理、变更管理、偏差管理、纠正和预防措施等有关要求在工艺 验证实施过程中均应当遵守。 6.3.3 发生可能影响产品质量的重大偏差时，应当评估是否需重新验证。如未按既定的工艺验证方案进行操作，偏离了生产工艺要求， 无法证明按照既定的生产工艺生产出符合要求的产品，则应当重新开 展工艺验证。如工艺验证时物料属性、工艺参数等控制在原有的验证范围内，但产品质量属性发生偏离，经调查可能是由于工艺参数不恰当或物料质量范围过宽，则应当基于偏差调查的结果，启动变更，对生产工艺进行调整，再对变更后的生产工艺进行验证。现在，我们正式开始对 6.3 商业规模生产工艺验证的开展 进行深度、系统的拆解。一、条款的战略定位与核心逻辑：
定位：这是工艺验证生命周期中的 “执行与决策”阶段。它上承 6.2 方案（蓝图），下启 6.4 报告（结论），是整个验证活动中产生原始数据、暴露真实问题、做出关键判断的实战环节。
核心逻辑：本部分强调 “按章操作” 与 “动态管控” 的辩证统一。它要求：
——刚性执行：必须严格按照批准的方案进行，确保数据的可比性和结论的有效性。
——柔性响应：必须运用GMP体系（偏差、变更、CAPA）对执行中出现的任何异常进行实时、科学的处理，确保验证状态的完整性。
二、条款要求深度解构与实战要点
6.3 总述：执行的纪律与记录的基石
“按方案要求有序实施”：这意味着验证批次的生产，不是常规生产，而是受控的科学研究。每一步操作、每一个取样都必须有预先的设计和授权。
“记录应当及时、准确、清晰并有适当的说明”：
——实战要点：必须使用专门为验证设计的、附在方案后的批记录副本。任何与方案的偏离（如取样时间因设备原因延迟了5分钟）、任何异常观察（如混合过程中观察到少量团块），都必须在记录上当场、手写注明，并签名日期。这是后续偏差评估的第一手证据。
6.3.1 额外取样检测：验证深度的体现
目的：常规生产检验是为了“放行”，而验证的额外取样是为了 “理解” 。目的是深入研究关键步骤的工艺性能，证明其能够持续产出均一、稳定的中间体或成品。
“充分考虑取样代表性”的实战设计：
——空间代表性：例如，对于总混后的粉末，应在混合器的上、中、下、左、右、中心等多个三维空间点取样，以证明混合均匀性。
——时间代表性：例如，对于压片工序，取样应覆盖 “开始时、稳定运行时、结束时” ，并特别包括 “设备启动、提速、停机后重启” 等最可能产生变异的时间点。
——事件代表性：针对方案中已识别的风险点（如物料添加口、设备可能积料的部位）进行针对性取样。
关键输出：这些额外取样的数据（如含量、水分、粒度）应进行统计分析（如计算RSD、绘制控制图），并作为验证报告的重要组成部分，用于证明工艺的稳健性。
6.3.2 符合GMP要求：验证不是法外之地
核心思想：验证活动必须被完全嵌入公司现有的质量管理体系中。它不能独立于体系之外运行。
四大体系的联动：
——质量风险管理：验证本身就是一项降低工艺未知风险的活动。执行中若发现新风险，需动态更新风险评估。
——偏差管理：任何偏离方案、SOP或预期的情况，都必须立即作为偏差被记录、报告和调查。这是6.3.3决策的基础。
——变更管理：在验证过程中，严禁对方案、工艺参数或设备进行未经授权的变更。任何调整都必须通过正式的变更控制程序。
——纠正和预防措施：对偏差调查发现的问题，必须制定并执行CAPA，并确认其有效性。
6.3.3 重大偏差的处理：验证的“熔断机制”与决策树（超级核心）这是整个验证执行阶段最具挑战性的部分，指南给出了明确的决策逻辑。我们将其转化为可操作的流程图和案例。实战案例剖析
案例一（触发重新验证）：片剂工艺验证中，方案规定湿法制粒的“干混时间”为5分钟。操作员误设为3分钟。这属于 “未按既定方案操作” 。即使最终片剂含量合格，该偏差也导致“干混5分钟”这一步骤未得到验证。结论：必须重新验证（至少重新执行该步骤或该批次）。
案例二（触发启动变更控制）：同样片剂验证，所有参数均严格按方案执行，但三批验证批的片剂“溶出度”均不合格（偏慢）。
科学的调查与根本原因分析：
数据回顾：发现三批的颗粒粒度（D50） 均接近方案范围上限，且片剂硬度均显著高于研发批次。
根本原因调查：
——实验室调查：用验证批的颗粒，在实验室压片机上用不同压力压片，发现即使在较低压力下，片剂硬度也偏高，溶出依然慢。这指向颗粒本身过密、过硬。
——工艺追溯：回顾生产记录，发现“湿法制粒”的湿混时间和剪切力虽在方案范围内，但均采用了范围的高值，导致制粒过度。
结论：方案中规定的 “湿混时间/剪切力范围” 虽然来自小试，但在商业规模设备上，该范围的上半部分导致了过度制粒，从而使颗粒过硬，最终导致溶出不合格。即，当前的工艺参数范围（CPP范围）对于商业生产而言是不恰当的、不稳健的。
决策路径（符合6.3.3）：
1. 这不是简单的操作失误，而是工艺设计在放大后暴露的缺陷。
2. 因此，不能直接“重新验证”（因为用同样的坏参数再试一遍注定失败）。
3. 必须启动变更控制：基于调查结论，收紧“湿混时间/剪切力”的操作范围（例如，从原来的“3-7分钟”修改为“3-5分钟”）。
4. 然后，对变更后（新参数范围）的工艺，重新进行前验证（即新的连续三批验证），以证明新范围的可行性。
三、给读者君的实战检查清单
在验证执行过程中，项目负责人应每日核对：
——今日操作是否100%符合方案规定？ 如有偏离，是否已立即记录并启动偏差程序？
——所有取样是否按计划完成？ 取样点、取样量、取样方法是否符合方案？样品标识、储存、流转记录是否完整？
——产生的原始数据（IPC数据、设备打印记录） 是否已及时附在批记录中，并有关联性注释？
——发生的任何偏差，是否已由质量部门介入调查？是否召开了初步评估会？
——环境、设备、计量状态是否始终处于受控状态？有无突发情况影响验证？
——沟通机制：生产、QC、QA、工程部门是否保持信息畅通，对问题快速响应？
四、进阶思考
情景：你们正在进行一个口服混悬剂的工艺验证。在“均质”这道关键工序中，方案规定的均质压力范围为 800-1000 bar。第二批生产时，操作员在记录中注明：“均质机运行至45分钟时，压力显示从900 bar瞬间波动至750 bar，持续约2秒后自动恢复。”后续调查显示，该瞬时波动是由于一个传感器信号短暂干扰所致，设备实际运行正常。该批产品所有中间控制和成品检验结果均完全合格。
问题：
这是一个 “重大偏差” 吗？为什么？
根据6.3.3，接下来应该怎么做？需要重新验证吗？
思路引导参考：
偏差判定：是偏差（偏离了方案的参数范围），但未必是“重大”。“重大”与否取决于它对 CQA的潜在影响。需要启动偏差调查，评估这2秒的750 bar压力对产品的粒径分布、均匀度等关键质量属性是否产生实际影响。调查需审查均质机的历史数据、同类事件记录，并重点分析该批次产品的相关检测数据（如粒径分布图）。
决策路径：
——如果调查结论是 “属于偶发的仪器信号干扰，未对工艺过程和产品质量产生可证实的影响” ，则偏差可以关闭，无需重新验证，但可能需要对设备进行预防性维护。
——如果调查发现 “该波动确实导致了工艺性能变化” （即使最终产品合格），则意味着方案中 “800-1000 bar” 的范围未能有效控制工艺风险，可能需重新评估该范围，并可能涉及 变更 和 补充验证。
总结：6.3阶段是工艺验证的“考场”。它不仅考工艺，更考企业的质量管理体系是否真正有效。成功的关键在于：严谨地执行方案，更严谨地管理一切偏离方案的情况。
