摘要
括号法（Bracketing Approach）是一种基于科学和风险的工艺验证策略，旨在通过验证极端规格，来推定中间规格的工艺稳健性。本文系统阐述了括号法在固体制剂多规格工艺验证中的应用原理、实施前提、风险评估要点及具体操作步骤，并结合常见剂型案例进行分析，为企业科学、高效地开展验证工作提供实践指导。
1. 括号法的定义与核心理念
1.1 基本定义
括号法，是指在工艺验证中，仅对处于设计空间两端的极端规格（通常是最高和最低规格）进行完整验证，基于科学论证，推定中间规格无需进行同等程度的验证即可处于受控状态。
1.2 核心理念
其根本逻辑在于 “极值覆盖”原则：
如果工艺能够在最具挑战性的条件下（如活性成分含量最低，可能带来混合均匀度挑战；或含量最高，可能带来可压性或稳定性挑战）生产出合格产品。那么，在挑战性较低的中间条件下，工艺理应表现更佳，质量更有保障。这是一种 “以点带面，抓大放小” 的科学管理思维。
2. 应用括号法的四大前提条件（缺一不可）
括号法不是“偷懒”的工具，其应用有严格的科学门槛。根据ICH Q8（研发）和各国工艺验证指南精神，必须满足以下所有前提：
前提一：工艺变化仅源于单一关键变量的线性变化
最适用场景：产品不同规格间，仅活性成分（API）的用量发生变化，所有非活性成分（辅料）的种类、用量比例、物理特性均保持不变。
典型案例：使用同一终混粉末，压制成不同片重的片剂，或灌装成不同填充量的胶囊。
不适用场景：不同规格间，辅料种类、比例、型号发生变化，或核心工艺参数（如压片力范围、包衣增重）需要大幅调整。
前提二：已验证变量与关键质量属性（CQA）之间关系明确且稳健
必须通过前期研发数据（如中试批、实验设计DoE）证明：
API含量变化与关键CQAs（如含量均匀度、溶出度、有关物质）之间存在线性或至少是可预测的、单调的关系。
这种关系在整个规格范围内是稳健的，不受其他因素干扰。
需提供证据：研发报告中的相关性研究数据、数学模型或充分的科学文献依据。
前提三：生产工艺与设备完全一致
所有规格必须在相同的生产线、相同的设备、相同的工艺步骤和参数设定下生产。
仅允许因规格不同而必然且微调的参数（如片重目标值、胶囊填充重量目标值）变化，且这种变化是设备预设程序的一部分，不构成工艺变更。
前提四：基于风险评估的正式论证
必须将上述三点作为输入，进行正式的质量风险管理。
输出一份《采用括号法验证的风险评估报告》，明确结论：验证极端规格足以代表整个规格范围的风险是可接受的。此报告需经质量部门批准。
3. 括号法验证的实施步骤（SOP流程）
第一步：启动与评估
1. 成立验证小组：工艺、生产、质量、研发部门人员参与。
2. 收集研发数据：整理所有规格产品的处方、工艺开发报告、中试数据、稳定性数据。
3. 执行正式风险评估（关键步骤）：
风险识别：识别采用括号法可能遗漏的风险（如：某个中间规格是否存在非线性的工艺拐点？）。
风险分析：评估若该风险发生，对产品质量和患者安全的影响。
风险控制：论证为何验证极端规格足以控制这些风险。可附加对关键中间规格的有限测试（如只测一批的关键CQAs）作为额外控制。
4. 制定《括号法验证策略论证报告》，报质量负责人批准。
第二步：验证方案设计
1. 明确验证规格：明确写明本次完整验证的规格（如：5mg和40mg规格），以及被括号法涵盖的中间规格（如：10mg，20mg，30mg）。
2. 设计验证批次：对极端规格，执行完整的工艺验证（如前验证，连续三批）。
3. 制定取样与检测计划：
——对验证批次（极端规格）：执行全项目、全覆盖的取样和检测。
——对被涵盖的中间规格（可选，但强烈建议）：在生产验证批次时，可穿插生产至少一批中间规格产品（如20mg），对其进行关键CQAs的确认性测试（如含量、含量均匀度、溶出度）。这能提供强有力的支持性证据。
4. 设定可接受标准：所有验证批次（包括支持性中间规格批次）必须符合预定的质量标准。
第三步：验证执行与报告
1. 严格执行方案。
2. 数据汇总分析：特别关注极端规格的数据对比，确认工艺在两端都表现稳健。分析支持性中间规格批次的测试数据。
3. 撰写验证报告：
——必须包含风险评估结论。
——明确声明括号法的适用性已得到证实。
——结论应涵盖所有规格（包括被括号的规格）。
4. 不同固体制剂的应用案例解析
案例一：普通片剂/胶囊（最经典场景）
场景：处方固定，仅API用量不同，使用相同终混粉末压片或灌囊。
策略：
完整验证：最低规格（如5mg，混合均匀度挑战最大）和最高规格（如40mg，可压性或溶出挑战最大）各3批。
支持性验证：中间规格（如20mg）生产1批，重点检测含量均匀度和溶出度。
结论：若所有批次（5mg, 20mg, 40mg）CQAs均合格且数据趋势一致，则5mg-40mg全规格范围得到验证。
案例二：缓释微丸胶囊
场景：不同规格通过灌装不同重量的同一缓释微丸实现。
分析：工艺关键点在于微丸的制备工艺和胶囊灌装精度。
策略：
微丸工艺：只需对单一处方的微丸生产进行完整验证（一批微丸可用于所有规格）。
灌装工艺：采用括号法，完整验证最小装量（最难控制精度）和最大装量（设备产能挑战）规格各3批。验证灌装重量差异、装置均一性。
结论：灌装工艺验证覆盖了最小到最大装量的所有规格。
案例三：多层片或包衣片
特别注意：如果不同规格是通过改变某一层的厚度或包衣增重来实现，则必须证明该变化对片芯硬度、脆碎度、溶出行为的影响是线性的。这通常需要更充分的研发数据支持，括号法应用需更谨慎。
5. 常见误区与监管关注点
误区一：混淆“括号法”与“矩阵法”
括号法：针对单一变量的线性变化。
矩阵法：针对多个变量的组合变化。两者不可混用。
误区二：忽略处方一致性的深度审查
检查员会详细核对不同规格的批生产记录（BPR），确认辅料种类、型号、供应商是否完全一致。任何差异都必须有论证。
误区三：风险评估流于形式
报告不能仅写“经过评估，风险可接受”，必须展示评估的过程、使用的数据和得出的具体科学结论。
监管核心关注点：
1. 括号法选择的科学依据是否充分？（研发数据）
2. 风险评估是否真实、有效？（不是模板文件）
3. 验证结论是否明确涵盖了所有上市规格？（报告结论的表述）
4. 生产实际是否与验证策略一致？（检查商业批记录）
6. 结论
括号法是一种高效的工艺验证策略，但其高效性源于背后的科学严谨性。成功应用括号法的关键，不在于技巧本身，而在于企业是否具备：
——扎实的研发基础（透彻的工艺理解）。
——完善的质量风险管理体系（科学的决策流程）。
——诚实严谨的质量文化（不投机取巧，不掩盖风险）。
对于符合前提条件的多规格固体制剂，科学地应用括号法，能够在确保质量风险受控的前提下，显著节约验证成本与时间，是体现“质量源于设计”和“基于风险的验证”理念的优秀实践。
企业在采用前，务必进行严格的自我诊断和充分的科学论证，确保每一步都经得起科学与法规的双重检验。
