《工艺验证检查指南》学习笔记五十三:工艺验证实战推演:工艺验证中的重大偏差决策会

【实战推演：工艺验证中的重大偏差决策会】

会议主题：

关于“XX薄膜包衣缓释片”工艺验证第二批（PV-02）重大偏差的处理决策产品：XX薄膜包衣缓释片（12mg）缓释机理：药物核心（含缓释聚合物）+功能性缓释包衣膜。包衣膜是控制释放               的关键组成部分。关键质量属性：释放度（1h: 15-35%； 4h: 45-65%； 8h: >80%）关键工艺参数：

核心CPP1：包衣增重 — 直接影响膜厚，是释放度的主要控制杠杆。

核心CPP2：包衣液喷雾速率 — 影响膜的形成质量和均匀性。

核心CPP3：进风温度/出风温度 — 影响包衣液的干燥效率和成膜质量。

（可能存在的）CPP4：雾化压力 —影响雾滴大小和分布，是膜均匀性的关键。

偏差事件：雾化压力故障导致喷雾不良。

后果： 雾化压力故障导致喷雾不良，产生“喷雾干燥”现象及雾滴分布不均。这直接影响了包衣膜在片剂表面的均匀性、致密性和完整性。

对CQA的影响路径： 不均匀、不完整的包衣膜会改变药物通过包衣膜的扩散阻力。具体到“初期释放度（1小时）”，由于膜存在缺陷或局部过薄，导致药物在初始阶段扩散过快，从而使 “1小时释放量”超出上限标准。而后期释放可能因整体增重达标，受较小影响。

【情景描述】

“XX缓释片”采用骨架缓释技术，并用功能性薄膜包衣进行精细调节。工艺验证共计划三批。首批（PV-01）所有CQA合格。

在第二批（PV-02）生产期间，发生以下事件链：

事件：包衣工序进行至约2小时（计划总时长约4小时）时，包衣机雾化空气压力出现间歇性波动，导致喷雾雾化不良，出现少量“喷雾干燥”现象（肉眼可见包衣锅内漂浮细粉）。

现场行动：操作员立即暂停喷雾，通知工程师。工程师检查后发现，是一个减压阀的膜片轻微破损。更换备用件后，设备恢复正常。从故障发生到恢复，共耗时25分钟。期间，包衣锅保持转动，进风温度维持。

后续执行：设备恢复后，操作员按原参数继续完成包衣。最终包衣增重为3.05%，在方案规定范围内。

检验结果：成品释放度检测显示，1小时释放量为38%，超出上限（35%）；4小时和8小时释放量合格，但曲线整体前移。

偏差已正式开启，编号：DEV-2023-089。 现在，召开偏差决策会。

【各部门陈述与数据】

生产部：我们严格按方案操作，设备故障属于意外。恢复后我们完成了生产，最终增重在范围内。批记录已详细记录故障时间、现象和措施。

QC实验室：提供释放度详细数据。PV-01批的1小时释放量为28%，PV-02批为38%，确有显著差异。其他检验项目均合格。

工程部：提供维修报告，确认是减压阀偶发性故障，已对同型号其他减压阀进行预防性检查。设备已恢复验证状态。

工艺开发部：提供关键信息——实验室研究表明，包衣膜的均匀性和致密性对初期释放行为影响极为敏感。 “喷雾干燥”产生的细粉，可能形成不完整的膜结构，导致药物早期释放过快。

【决策推演：应用6.3.3逻辑】

第一步：定性——这是“执行偏差”还是“工艺设计偏差”？

观点A（执行偏差）：根本原因是设备故障，属于“未能在始终如一的良好条件下执行工艺”。工艺本身（参数范围）可能是好的，只是被意外打断了。

观点B（潜在的设计问题）：设备短暂故障（25分钟）就导致CQA超标，这是否暴露了工艺非常脆弱，缺乏应对微小干扰的韧性？方案中是否未考虑此类常见生产中断？

第二步：调查关键问题——对产品质量的影响是否已确定？

需回答：这25分钟的故障，是导致释放度超标的直接且唯一原因吗？还是说，即使没有这次故障，按照当前工艺参数生产，产品本身就处于失败的边缘（例如，包衣增重3.05%已是导致释放偏快的边缘）？

需要证据：

——调查性测试：对PV-02批的片剂进行显微观察（显微镜或SEM），比较故障前后时间段包衣的片剂表面形貌差异。

——数据回顾：审查包衣全过程的数据记录，看故障发生前，释放度关键中间控制指标（如在线PAT监测的膜厚）是否已有偏离趋势？

——比对分析：对比PV-01（成功批）和PV-02（失败批）的所有过程参数（不仅是最终增重，包括喷雾速率稳定性、温度波动性等），寻找系统性差异。

第三步：应用6.3.3做出决策

情景一：调查证实为“纯执行偏差”

证据：SEM显示，故障时间段包衣的片剂表面有明显缺陷，其他部分正常。过程参数显示，故障前所有参数平稳且与PV-01批高度一致。实验室用PV-02的颗粒重新包衣（参数严格稳定），得到的片剂释放度合格。

6.3.3对应：这属于 “未按既定的工艺验证方案进行操作” （因为方案隐含条件是设备状态完好）。故障导致该批部分产品未能经历完整的、受控的工艺过程。

决策：本批次（PV-02）验证失败。必须重新生产一批（可称之为PV-02R）以取代它。因为无法从本批中分离出“合格部分”。同时，需加强设备预防性维护。

情景二：调查发现“工艺韧性不足”

证据：SEM显示，即使没有明显缺陷，整个批次的包衣膜均匀性都较PV-01批差。过程参数显示，在整个运行过程中，雾化压力有微小但持续的波动（即使在没有故障时），而方案中未对该参数的稳定性设定监控要求。实验室模拟表明，当前参数范围对雾化压力波动非常敏感。

6.3.3对应：这指向 “工艺参数不恰当或控制策略不充分” 。现有的CPP范围或监控手段，未能保证工艺在正常波动下仍能产出合格产品。

决策：不能仅重做一批！

——首先启动变更：修改工艺控制策略。例如，收紧雾化压力的控制范围并增加在线监控；或者优化包衣液配方/工艺，使其对雾化波动不敏感。

——然后进行再验证：对变更后的工艺进行再验证。这可能意味着需要重新进行前验证（新的连续三批），因为控制策略发生了重大变化。

情景三：最复杂情况——混合原因

证据：设备故障是直接诱因，但调查也发现，当前工艺窗口本就狭窄（如包衣增重在3.0-3.1%之间才能合格，而方案定为2.8-3.2%）。

决策：这需要综合决策。短期，因本批受故障影响而无效，需重做一批。同时，必须启动变更，重新评估和优化工艺参数范围，并可能需要对优化后的工艺进行补充验证（至少一批确认批），而不仅仅是重做失效批。（意思是确认批+验证批=4批）

【推演总结与核心收获】

决策的基石是深入调查：没有扎实的、多学科的证据，任何决策都是空中楼阁。不能仅凭“参数在范围内”或“设备已修好”就草率决定重做。

6.3.3条款是“原则”而非“公式”：它提供了“重新验证”和“先变更再验证”两条路径。选择哪一条，取决于偏差调查揭示出的根本原因的本质——是执行层的偶然失误，还是设计层的系统缺陷。

最挑战的是“工艺韧性”评估：验证不仅要证明“理想条件下能做好”，更要通过偏差处理来评估 “在可预见的干扰下，工艺有多大的安全余量” 。一次偏差，可能是暴露工艺脆弱性的宝贵机会。

记录就是一切：整个决策过程，包括会议纪要、调查数据、分析报告、决策理由，都必须完整、清晰地记录在偏差报告和最终的工艺验证报告中。这是向审计官展示您科学决策能力的最佳证据。