肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之二
- 2026-02-09 13:20:38
肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之二
肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之二 第1章 细胞和生物体的生物学与遗传学 Chapter 1: The Biology and Genetics of Cells and Organisms 本章并非单纯复习基础生物学，而是系统梳理正常细胞赖以维持秩序的基本遗传规则。Weinberg 教授通过这一章确立了理解癌症的基准线：癌症是这些精妙规则在特定情境下的失效或被劫持。 1. 基因型与表型的映射规则 孟德尔遗传学的肿瘤学视角：显性与隐性： 这一区分奠定了理解两类关键基因的逻辑基础。在经典遗传学意义上，原癌基因 (Proto-oncogenes) 多表现为显性获得功能（一个拷贝突变即可驱动表型）；而抑癌基因 (Tumor Suppressors) 多表现为隐性功能缺失（需双等位基因失活）。修正概念：单倍体不足 (Haploinsufficiency)： 并非所有抑癌基因都遵循完全隐性模式。对于某些基因，仅丢失一个拷贝（导致蛋白水平减半）就足以损害细胞功能，无法维持正常的肿瘤抑制状态。遗传多态性 (Polymorphism)： 人群中广泛存在的基因序列微小差异。大多数多态性不直接致病，但它们可作为风险修饰因子 (Risk Modifier)，调节个体对致癌物的代谢能力或修复DNA损伤的效率，从而影响癌症易感性。 2. 进化的逻辑：突变与克隆选择 体细胞突变 (Somatic Mutation)： 癌症研究的核心在于区分生殖系突变（传给后代个体）与体细胞突变（仅传给细胞的后代）。癌症本质上是体细胞基因组发生改变的结果。突变的发生率： 基因组并非静止不变，突变以低概率但持续的方式发生。克隆演化 (Clonal Evolution)： 这是一个微观的达尔文进化过程。一个细胞获得突变 -> 获得生存优势 -> 形成克隆 -> 再次突变。这一过程并非线性或必然，而是充满分支、淘汰与偶然性。非编码区的功能： 基因组中仅约 1.5% 编码蛋白质。曾被视为“垃圾DNA”的非编码区实际上富含调控元件（如增强子），这些区域的突变同样可能破坏基因表达调控，驱动癌症发生。 3. 染色体异常：基因组不稳定性 非整倍体 (Aneuploidy)： 正常细胞严格维持二倍体核型，而约90%的实体瘤显示出显著的非整倍体特征（染色体数目异常）。这不仅是基因组不稳定的结果，也被认为可能在某些情境下促进肿瘤演化（如增加原癌基因拷贝数）。染色体结构变异：易位 (Translocation)： 可能导致原癌基因置于强启动子控制下（如伯基特淋巴瘤中的 MYC），或产生融合蛋白。基因扩增 (Gene Amplification)： 在显微镜下表现为均质染色区 (HSR) 或双微体 (DMs)。这是癌细胞特有的机制，用于获得超量的生长促进蛋白。 4. 基因表达调控：从DNA到蛋白质的关卡 基因型决定表型，但这一过程受到多层级的精密调控，癌细胞常在这些节点进行干预。转录调控：多效性 (Pleiotropy)： 转录因子 (TFs) 往往具有多效性，一个主调控因子可协调成千上万个下游基因的表达。癌细胞常通过劫持这些主调控因子（如 Myc）来重编程细胞状态。超级增强子 (Super-enhancers)： 这是一个关键概念。这些密集的调控区域在癌细胞中常被重新配置，用于异常激活关键的生长与存活相关基因。RNA加工与剪接：可变剪接 (Alternative Splicing)： 约93%的人类基因存在可变剪接。癌细胞通过改变剪接因子的活性，产生在功能上更有利于细胞存活或增殖的蛋白亚型（Isoforms）。翻译后修饰 (PTM)： 如磷酸化、糖基化、泛素化等。这些修饰极大地扩展了蛋白质的功能多样性，也是信号转导的核心语言。 5. 非传统RNA与表观遗传 microRNA (miRNA)： 约22个核苷酸的小RNA。它们与靶mRNA结合，取决于互补程度，导致mRNA降解或翻译抑制。扮演致癌角色的miRNA被称为 OncoMiRs。lncRNA & circRNA： 长链非编码RNA和环状RNA。它们可作为分子脚手架组装蛋白复合物，或作为“海绵”吸附miRNA，在精细调控网络中发挥作用。表观遗传 (Epigenetics)： 指DNA序列不变但基因表达状态可遗传的改变。组蛋白修饰： 决定染色质的可接近性。DNA甲基化： CpG双核苷酸的甲基化（常发生在启动子区域）通常与基因沉默相关。癌细胞常利用此机制关闭抑癌基因的表达。 6. 生物学的统一性 演化保守性： 无论是细胞周期控制还是信号转导通路，在从酵母、果蝇、线虫到人类的演化过程中均高度保守。直系同源物 (Orthologs)： 不同物种间由共同祖先演化而来、功能对应的基因。这一特性确立了小鼠等模式生物在人类癌症研究中的核心地位。 核心逻辑总结 系统脆弱性： 本章展示了基因表达调控的极端复杂性（从增强子到剪接，再到表观遗传）。系统的复杂性本身即意味着脆弱性，每一个调控节点都可能成为癌细胞利用的漏洞。去特化趋势： 细胞分化依赖于组织特异性基因的表达。癌症的发展往往伴随着细胞“去分化”，即丢失特异性功能，退化到以管家基因 (Housekeeping genes) 维持生存并无限增殖的原始状态。技术与认知的协同： 这一章多次提及基因克隆、测序、CRISPR等技术。这提示我们，对癌症机制的理解深度，严格受限于观察工具的精度（如从核型分析到单细胞测序的跨越）。 重要术语 Somatic Mutation (体细胞突变)：相较于生殖系突变，这是肿瘤发生的直接驱动力。Pleiotropy (多效性)：解释了为何单一关键基因的突变能引起细胞表型的全面重塑。Haploinsufficiency (单倍体不足)：修正了抑癌基因必须双拷贝失活的经典观点。Aneuploidy (非整倍体)：实体瘤的普遍特征，既是结果也可能是演化的催化剂。 #Weinberg #癌症生物学 #非整倍体 #克隆演化 #表观遗传 #超级增强子 #体细胞突变 回顾复习： 肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之一
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