【GMP学习笔记】药监部门关于药品变更问答第1期 —— 境外生产相关

【GMP学习笔记】药监部门关于药品变更问答第2期 —— 审评期间相关

1.某化药特殊剂型制剂，通过总混增大批量，前面每料的制备工艺不变，是否可以判定为中等变更？

答：根据指导原则的规定，特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）变更批量属于重大变更，主要是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。但仅通过总混增大批量，一般认为对产品质量影响相对较小。

• 来源：海南省药品和医疗器械审评服务中心

2.某化药特殊剂型制剂，拟通过总混增大批量，总混前制备工艺保持不变，是否可以判定为中等变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，化药特殊剂型制剂增大批量属于重大变更，是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。

• 来源：海南省药品和医疗器械审评服务中心

3.特殊注射剂（如，脂质体、纳米粒、胶束、静脉乳、微球等）上市后处方工艺（含结构和功能性成分的• 来源、型号）、生产批量、生产场地等发生变更，药学质量对比研究应关注哪些内容？

答：与普通制剂相比，特殊注射剂处方工艺复杂，对药学变更更为敏感。应基于特殊注射剂的制剂特性和产品特征，充分评估所发生变更对其药学质量，及安全性、有效性的影响，确定变更前后质量对比研究的内容及深入程度。药学质量对比研究除质量标准中规定的各项目外，还应涵盖微粒特性相关关键质量属性，以及物理化学稳定性的对比研究。微粒特性相关关键质量属性包括但不限于：粒径及粒径分布、形态和结构、表面电位、热力学性质、载药量、包封率、药物存在形式和状态、体外释放和泄漏等。建议采用关键批次（如，关键临床批次等）用于变更前后的数据对比。对于不能确定变更影响程度或药学质量属性明显受变更影响的情况，还需开展非临床安全性研究、人体生物等效性研究或（和）临床研究等。

• 来源：CDE

4.变更已上市化学药品的生产批量需要进行生产工艺验证吗？

答：变更已上市化学药品的生产批量应进行生产工艺验证。

• 来源：CDE、黑龙江省药品监督管理局

5.无菌制剂批量变更如何界定中等变更类别？答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》相关要求，采用终端灭菌工艺的制剂，微生物负荷水平不变的前提下，溶液储存时间的增加超过原批准时限的50%，采用无菌生产工艺的无菌制剂的批量变更，同时与无菌保障水平相关的步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）增加的，属于中等变更。

• 来源：江西省药品监督管理局

6.某缓释片拟将制剂批量从 26 万片 / 批新增至 40 万片 / 批，变更后处方、工艺、设备等均不变，申请人评估为中等变更，是否合理？

答：该品种为渗透泵单室缓释片，其缓释机理由多重释药方式构成，处方组成、包衣工艺及激光打孔技术均会影响产品的释放度。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，复杂工艺缓控释制剂的批量变更属于重大变更，建议申请人按重大变更向 CDE 申报。

• 来源：四川省药品监管公众号

7.化学制剂骨架型缓释片，扩大生产批量（相较于注册批扩大3倍），变更等级如何划分？

制剂生产批量的变更分类为普通口服固体制剂、非无菌半固体制剂、非无菌液体制剂、采用终端灭菌工艺的无菌制剂、采用无菌生产工艺的无菌制剂，特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）。依据药审中心对《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的解读：①工艺复杂的缓控释制剂及肠溶制剂，如某制剂采用微丸包肠溶衣后压片的工艺,批量变更属重大变更。②工艺较简单的凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，批量变更对产品质量的影响较小，可参考普通口服固体制剂进行分类。对于“复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂”的理解中，一般可将凝胶骨架型的口服缓控释制剂或仅是包肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，视为简单工艺的调释制剂，其他均为复杂工艺制剂。

工艺较简单的凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，可参考普通口服固体制剂，扩批≤10倍为微小变更，＞10倍为中等变更；其他判定为复杂工艺的缓控释制剂的，则批量变更属于重大变更。

• 来源：浙江药闻公众号