哈喽，小伙伴们，早上好！很久没有更新学习笔记了。上个月，周末的我，经常奔波在出差的路上。今早得空，分享毒效动力学相关的笔记~
研究机体对外源化学物的作用（ADME过程）和靶器官中外源化学物或其活性代谢物的量。机体对外源化学物的处置可分成相互关联的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)四个过程，又称ADME过程。其中吸收、分布和排泄具有共性，即化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）, 代谢称为生物转化（biotransformation）。代谢和排泄的过程又合称为消除（elimination）。
2.毒动学研究意义：
1.ADME得到的化学物和活性代谢物浓度-时间关系及血和组织中的数据可能用来确定与毒性的发生有关的靶器官或组织的暴露谱；
2.为其他的毒性研究剂量选择提供有用的数据；
3.有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制；
4.可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。
图1机体对毒物进行生物转运和生物转化的途径
一、化学毒物的跨膜转运
生物膜是把细胞或细胞器与周围环境分隔开来的半透膜，包括细胞膜和细胞器的膜，如核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等。
外源化学物通过生物膜的方式：被动转运、特殊转运和膜动转运
1.被动转运：化学毒物顺浓度差通过生物膜的过程。包括简单扩散和滤过。
简单扩散(simple diffusion)：又称脂溶扩散，不需要消耗能量，不需要载体，不受饱和和限速与竞争性抑制的影响。脂溶性物质如醇、苯、甾类激素，经简单扩散进行转运。
脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）：当一种物质在脂相和水相自建的分配达到平衡时，其在脂相和水相中的溶解度比值。
滤过(filtration)：化学毒物通过生物膜上亲水性孔道的过程。水溶性物质且分子直径小于膜孔的易被转运。
2.特殊转运：化学毒物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。
主动转运： 化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。
主动转运的特点：逆浓度梯度；特异选择性；需载体；需消耗能量；存在饱和和竞争性抑制现象
易化扩散(facilitated diffusion), 载体扩散：顺浓度梯度；需载体；不需要消耗能量；存在饱和和竞争抑制；对底物的特异选择性。
目前认为转运系统可分为两类：ATP-结合盒转运蛋白超家族；以溶质载体为主的转运蛋白家族。
3.膜动转运（cytosis），细胞与外界环境交换大分子物质的过程。主要特点：生物膜结构发生变化，转运过程具有特异性、主动选择性，并消耗一定能量。主要包括胞吞和胞吐作用。
吸收是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程。吸收的主要部位是胃肠道、呼吸道和皮肤。毒理学研究中还采用特殊的染毒途径，如腹腔注射、静脉注射、皮下注射和肌内注射等。
化学毒物进入体循环前即被消除的现象称为“体循环前消除”(presystemic elimination)或”首过消除”（first pass elimination）
形式：气态（气体、蒸汽）和气溶胶（烟、雾、粉尘）
影响因素：化学毒物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差（分压差），分压差越大，吸收速率越快。分压差为零时，达到动态平衡（气态物质由肺泡气进入血液的速度与由血液返回肺泡气的速度相等。）
血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）: 气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液内的浓度与肺泡气中的浓度之比。对于特定气体来说，这是个常数。该系数越大，越容易被吸收进入血液。
气溶胶：雾的吸收和气态物质类似，受脂溶性和吸入浓度影响。烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位关系密切。
PM2.5 是指大气中直径小于或等于2.5μm的颗粒物
三、分布
分布是指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分布到全身组织细胞的过程。在初期，影响化学毒物分布的主要因素是血流量，之后则取决于化学毒物与不同组织的亲和力。
初分布与再分布。
化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库（storage depot）,贮存库是慢性毒性作用发生的物质基础。
物质蓄积与功能蓄积（毒作用积累）
特殊屏障：
屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障，但是这些屏障都不能有效阻止亲脂性物质的转运。
血脑屏障并非是对外源化学物进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。
血脑屏障阻止化学毒物进入的解剖和生理原因如下：
1.主要由毛细血管内皮细胞构成，这些细胞结合紧密，可有效阻止极性物质通过；
2.脑内毛细血管大部分被星形胶质细胞（星状细胞）包围，维持屏障完整性外，还分泌某些化学因子调节毛细血管内皮细胞的渗透性；
3.毛细血管内皮细胞具有P-gp、BCRP和MRP等主动转运蛋白，可将某些化学物质转运回血液；
4.脑脊液中蛋白质含量很低，可以限制水溶性分子的通过。
那些既具有脂溶性，又非主动转运蛋白底物的化学毒物才有可能进入脑内。
血-脑脊液屏障：位于循环血液和脑脊液之间，由脉络丛、蛛膜网和脑室周围的部分结构区域构成。
由分隔母体和胎儿血液循环的一层或几层细胞构成。细胞层数的多少随动物物种以及妊娠阶段而异。
化学毒物通过胎盘屏障的主要方式是简单扩散。
血-眼屏障，血-睾丸屏障。
四．排泄
排泄指外源化学物和（或）其代谢物被排出机体的过程。最重要的途径是经肾脏随尿液排出，其次是随粪便排出，经肺部排出（呼气），其他途径如皮肤、乳液、唾液等
排泄器官也可能是外源化学物的靶器官。
肠肝循环（enterohepatic circulation）：外源化学物及其代谢物由胆汁进入肠道。一部分可随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收。使得外源化学物生物半减期延长，毒作用持续时间延长。
1.《现代毒理学简明教程》，周宗灿，付立杰，2012；
2.《毒理学基础》第7版，王心如，孙志伟，2017；
3.《毒理学教程》第三版，周宗灿，2006.
the end
