5月14日，Biogen披露了BIIB080（首个MAPT ASO）的二期CELIA研究结果。 目前公开的PR信息有限，核心结论可总结为三句话：
CELIA研究共筛选735名患者，入组416人，入组率略高于Phase 1b。基线及设计细节曾以Poster形式在2023年发布，目前较难检索到——若有同行能在AAIC前找到原poster，作者愿请全年咖啡。
详细数据将在7月中旬的AAIC会议上披露。与此同时，Biogen已决定将BIIB080推向注册临床。
与其猜测未公开的CELIA结果，不如仔细回顾先前的Phase 1b研究（NCT03186989），从实验设计的差异中判断BIIB080在注册临床中的真实潜力。以下分析主要基于两篇文献：10.1001/jamaneurol.2023.3861 和 10.1038/s43587-025-01031-9。
入组46人；
安慰剂对照，四个剂量组：10mg Q4W，30mg Q4W，60mg Q4W，115mg Q12W；安慰剂对照期间分别接受4、4、4、2次鞘内注射（总剂量分别为40mg、120mg、240mg、230mg），终点为37周；
LTE期间：前两个剂量组（含安慰剂）转为60mg Q12W，但有5-19个月的治疗空窗期；60mg Q4W与115mg Q12W组无缝过渡至LTE，剂量分别为60mg Q12W和115mg Q12W。LTE期间所有剂量组均接受5次鞘内注射（总剂量分别为300mg、300mg、300mg、575mg）。
推测C组（60mg Q4W）和D组（115mg Q12W）是Biogen重点关注的潜在有效剂量。两组分别接受9次和7次鞘内给药（安慰剂对照+LTE），总剂量分别为540mg和805mg。此外，C、D组中部分安慰剂患者在LTE期间转为药物治疗，均接受了5次注射，总剂量分别为300mg和575mg。
Biogen披露累计筛选102人，入组46人，入组率较高（相较于既往Aβ免疫疗法）。基线受样本量限制，除年龄外各指标变异范围较大；其中MMSE和RBANS相对平衡。
在意面图中，基线MMSE（图3左上）的平衡性略优于RBANS（右上），MMSE结果可能参考价值略高。
一般认为，CSF pTau181升高早于CSF T-Tau，后者早于Tau PET；而与认知的相关性则呈反向顺序：CSF pTau181 < CSF T-Tau < Tau PET。
Phase 1b中，CSF T-Tau与pTau181均呈剂量依赖性下降。在安慰剂对照期（<37周），C组（60mg Q4W，总剂量240mg）相比D组（115mg Q12W，总剂量230mg）也变现出更优的CSF Tau下降。
需注意的是，A、B组在MAD-LTE期间存在5-19个月空窗期，且37周时每组仅各1例患者数据，因此图4中28-37周Tau水平回升存在一定误导性。这两例患者数据显示，从末次给药12周到MAD结束37周期间，pTau181仍持续下降（A组：-29.7% → -36.7%；B组：-39.7% → -47.2%）。提示ASO在鞘内注射后脑内基因沉默的持久性，或不逊于具有催化作用的siRNA，这可能也是从Phase1b过度到CELIA研究，给药频次从Q4-12W延长到Q12-24W的原因。
LTE终点（96周）：ABC组（原安慰剂）与D组（原安慰剂）的在LTE转药物后，pTau181降幅分别为-69%和-71.9%，总剂量为300mg与575mg；C、D组（持续治疗）分别为-65.5%和-66.8%，总剂量为540mg与805mg。同时从曲线可知：暴露量超过300mg后，继续给药pTau181依然维持缓慢下降，提示量效关系尚未饱和；但暴露量从300mg提升至805mg带来的提升有限，推测BIIB080对CSF Tau的Emax约在-70%。
相较于NHP毒理数据，最大剂量805mg已接近NOAEL的一半；Phase 1a与CELIA中高剂量均报告了更高比例的严重不良事件，进一步增量获益有限。Ionis/Biogen未发表NHP biomarker数据；罗氏数据显示NHP单次ASO注射仅降低约40%的CSF Tau，远低于GalNAc-siRNA在肝脏或C16-siRNA在脑内的表现。综合判断，ASO在人体内通过提升剂量进一步增加Emax的空间不大。
CSF Tau是生物标志物，Tau PET则是更好的靶点结合（target engagement）证据。以内侧颞叶（MTL，经典假说中的“最初火炉”）为例：
数据量有限、变异较大，但趋势方向正确。
结合CSF Tau结果可见：Tau PET的下调远慢于CSF Tau。MAD期间D/C组CSF pTau181已下降约50-55%（达推测Emax的七成），而Tau PET仅下降0.1；LTE终点Tau PET降幅达0.6。这提示：Tau PET的显著下降需更长时间，或BIIB080对Tau PET的影响远不及对CSF Tau的影响大。
进一步查看Biogen提供的原始Tau PET数据：MTL是Tau聚集区，符合经典假说；但MAD终点（治疗25周 vs 基线）变化不明显。即便到LTE终点（100周），也未出现Aβ免疫疗法中常见的“彻底清除”效果。Biogen未提供Tau PET SUVR的意面图，基线平均SUVR=2.16，治疗100周下降0.6（约-27%），相比Aducanumab注册临床Amyloid PET 基线SUVR=1.38，治疗76周下降65%。只能说BIIB080表现平平，更不及最新的Trontinemab。
Biogen所用MK-6240为二代示踪剂，脱靶显著减少，但对4R检测灵敏度仍不足。宣武医院陈彪教授团队今年发表于Translational Neurodegeneration的PSP研究（PMID: 41882788）对此已有相关讨论，不再赘述。AD为3R/4R并存疾病，BIIB080的Tau PET结果解读需考虑这一局限性。
MAD期间：C、D组在平衡较好的MMSE上呈数值改善，低剂量组无此现象。
LTE期间：C组（60mg Q12W）MMSE维持优于D组（115mg Q12W），未见明确剂量依赖性。C/D组中安慰剂转药后的MMSE变化未详细披露，可能因样本量有限而意义不大，略感遗憾。
认知与Tau PET相关性较差：MAD期间C/D组MMSE相对稳定，但Tau PET下降有限（-0.1~0.2）；LTE期间D组MMSE有下降（恶化）趋势，Tau PET却进一步降至-0.6。
作者认为，样本量偏小是认知变化难以定论、且与Tau PET相关性不佳的关键原因，期待416人的CELIA数据提供更有价值的信息。
CSF Tau：显著下调；96周治疗中量效关系在805mg（接近NOAEL半量）下仍未饱和，但已接近ASO的推测Emax -70%。
Tau PET：有下调，但发生时间远晚于CSF Tau；LTE末SUVR绝对值不及Aβ疗法，提示仍有“彻底清除”的空间。
认知改善：MAD期间高剂量组（总剂量240/230mg）MMSE呈数值改善，但与Tau PET下调时间不匹配；LTE期间更高暴露的D组反而出现MMSE恶化，结论难以形成。
从Phase1b过渡到CELIA，经历了长达2年的时间。Biogen不计成本选择连做两个DRF，除了人数增加和上文提到的给药频次的变化外，CELIA的所有剂量组仅有高剂量组 115mg Q12W和Phase1b的MAD完全一致，作者推测这可能是Biogen重点押宝的对象。CELIA三个剂量组总剂量分别为240mg、460mg、805mg，时长76周。然而结果显示，最低剂量组（240mg，总暴露与Phase 1b C/D组37周MAD持平）反而观察到最佳认知改善，耐人寻味。
CELIA的中低剂量组，无论单次剂量还是频次都和Phase1b MAD的实验设计有显而易见的差异，但是和LTE期间的剂量和频次类似。作者推测Phase 1b ABC安慰剂组转药物后在LTE期间是否观察到一些认知的改善 – 但除了C组这部分数据从未披露过，不然这样的设计在PKPD上似乎站不住脚。
我们接着把注意力放在CELIA 中认知功能衰退减缓最优的60mg Q24W剂量组-总暴露240mg/76周，略低于Phase 1b ABC安慰剂组转药物后的暴露量-总暴露300mg/63周，且时长接近。但Biogen仅展示了其中C组数据：相比更高暴露的D组，C组MMSE在LTE期间确实表现出更优的趋势（图8A），支持“长期给药中较低剂量反而带来更好认知结果”的可能性。遗憾的是LTE期间和C组相同剂量的，AB安慰剂组转药物后的意面图未披露。
最后， “长期给药中较低剂量反而带来更好认知结果”是不是和ASO鞘内给药高剂量的毒性存在关联。毒性可能来自对于非MTL等区域的脱靶组织敲低，也可能来自于ASO化学骨架带来的不耐受，这需要等待CELIA在更大人群的安全性数据来进行评估。
剂量依赖性并非成药的必要条件（AOC1001已有先例），且AD量表易受外界因素干扰。ASO药物进行如此大规模、高剂量、反复鞘内给药，已为后续研究提供了宝贵数据。
静待AAIC详细数据之余，两个方向值得探索：
Brainshuttle技术：有望帮助ASO/siRNA实现更广泛的脑内分布，实现更深、更持久的Tau降低 - 但也可能带来更多的脱靶组织敲低；
入脑免疫疗法：清除胞外Tau，联合ASO/siRNA可能在Tau PET上实现更高比例的清除。
这可能是针对Tau蛋白开发更有价值药物的路径。
