肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之四
- 2026-02-12 04:56:00
肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之四
肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之四 第3章 作为一种传染病的癌症 Chapter 3: Cancer as an Infectious Disease 本章讲述了癌症研究史上的一个关键转折点：虽然病毒最终被证明只导致了少部分人类癌症（约20%），但对肿瘤病毒 (Tumor Viruses) 的研究彻底改变了我们对癌症的理解。它们像一把钥匙，打开了通往细胞内部遗传机制的大门，揭示了癌症是一种基因疾病，并引出了现代肿瘤学的基石概念——原癌基因 (Proto-oncogenes)。注：本章标题使用的是历史视角的比喻。现代医学证实癌症本身并非传染病，而是指某些可传染的病原体能诱发癌症。 1. 肿瘤病毒的发现与细胞转化 Rous肉瘤病毒 (RSV)： 1911年，Peyton Rous 发现鸡肉瘤的无细胞滤液可以诱发新肿瘤，确立了病毒致癌的概念。RSV后来成为解析癌症分子机制的“果蝇”（模式生物）。细胞转化 (Cellular Transformation)：癌症研究从动物体内转移到了培养皿中。Temin 和 Rubin 发现 RSV 感染的细胞会表现出独特的转化表型，这些特征在体外模拟了癌细胞的行为：•丧失接触抑制 (Loss of contact inhibition)：正常细胞长满单层后停止分裂，而转化细胞会堆积形成病灶 (Foci)。•形态改变：变圆、折光性增强。•非贴壁生长 (Anchorage independence)：能够在软琼脂中悬浮生长，这与在动物体内的致瘤性 (Tumorigenicity) 高度相关。•永生化 (Immortalization)： 突破分裂次数限制。 2. 逆转录病毒的复制与整合 前病毒假说 (Provirus Hypothesis)： Howard Temin 面对一个谜题：RSV 是 RNA 病毒，却能将遗传信息稳定传给宿主细胞后代。他大胆提出 RNA 病毒会将其基因组逆转录为 DNA 并整合进宿主染色体。逆转录酶 (Reverse Transcriptase)： 1970年，Temin 和 Baltimore 发现了这种酶，扩展了对中心法则的认识（证明信息也可由 RNA→DNA），证实了前病毒假说。整合 (Integration)： 对于逆转录病毒，整合进宿主基因组是其生命周期的必要步骤。病毒利用整合酶 (Integrase) 将自身 DNA 插入宿主基因组中（尽管插入位点通常是随机的）。 3. DNA肿瘤病毒：意外的事故 与逆转录病毒不同，DNA 病毒（如 SV40、HPV、腺病毒）的整合通常不是其生命周期的常规部分。许可与非许可宿主：• 在许可宿主（如 SV40 在猴细胞）中，病毒大量复制并裂解细胞（溶菌周期），细胞死亡，因此不会癌变。。• 在非许可宿主（如 SV40 在小鼠细胞）中，病毒发生顿挫感染（病毒进入细胞但无法完成复制周期，也即复制受阻），但在极罕见情况下，病毒 DNA 会意外整合进宿主染色体，表达病毒癌蛋白（如 T抗原），从而导致细胞转化。。游离体 (Episome)： 某些病毒（如 HPV、EBV）可长期以染色体外 DNA (Extrachromosomal DNA) 的形式存在于细胞核内，通过锚定在宿主染色体上随细胞分裂而分配，不一定整合。 4. 革命性发现：原癌基因 (Proto-oncogenes) 这是本章乃至全书的核心高潮。源于自身的敌人： Bishop 和 Varmus 利用探针追踪 RSV 的致癌基因 v-src，震惊地发现正常鸡细胞乃至所有脊椎动物的基因组中都存在一个几乎一模一样的基因——c-src。概念确立： 病毒致癌基因并非病毒独有，而是病毒在进化过程中从宿主细胞“绑架”并突变的正常细胞基因。这些正常的细胞基因被称为原癌基因。意义： 这意味着正常细胞本身就携带了致癌的种子。只要这些原癌基因发生突变或表达失控，无需病毒感染，细胞也能发生癌变。 5. 激活原癌基因的两种病毒机制 基因俘获 (Viral Transduction)： 急性转化病毒（如 RSV）直接在基因组里携带了从宿主抢来的癌基因（如 v-src, v-myc）。它们能迅速诱发肿瘤，因为它们自带强力“油门”。插入诱变 (Insertional Mutagenesis)： 慢性转化病毒（如 ALV）不带癌基因。它们通过将前病毒随机整合到宿主原癌基因（如 c-myc）附近，利用病毒强启动子异常激活宿主基因。这解释了为何某些病毒致癌需要很长时间（因为整合到正确位置是小概率事件）。 6. 非病毒感染致癌：细菌的角色 幽门螺杆菌 (H. pylori)： 与胃癌密切相关。不同于病毒整合基因组，H. pylori 通过一种注射装置将细菌蛋白 CagA 注入胃上皮细胞。CagA 模拟细胞内的信号分子，扰乱细胞极性和增殖信号，是名副其实的细菌癌蛋白。 核心术语储备 Contact Inhibition (接触抑制)： 正常细胞在相互接触时停止增殖的特性，癌细胞丧失此特性。Provirus (前病毒)： 整合进宿主染色体 DNA 中的病毒 DNA 拷贝。Reverse Transcriptase (逆转录酶)： 以 RNA 为模板合成 DNA 的酶，是逆转录病毒复制的关键。Insertional Mutagenesis (插入诱变)： 外源 DNA（如病毒）插入宿主基因组，导致邻近基因（如原癌基因）表达异常或功能破坏。Proto-oncogene (原癌基因)： 正常细胞内存在的、具有潜在致癌能力的基因，通常调控细胞生长和分化。 总结 本章通过肿瘤病毒的研究揭示了癌症的遗传学本质。逆转录病毒的研究发现了逆转录酶和前病毒整合机制，更关键的是发现了 src 等癌基因实际上源于宿主细胞正常的原癌基因。病毒通过俘获或插入诱变激活这些基因。这一发现将癌症研究的重心从寻找外源病原体转移到了探索细胞内源性基因（原癌基因）的突变与失控上。 #Weinberg #癌症生物学 #Rous肉瘤病毒 #原癌基因 #逆转录酶 #插入诱变 #细胞转化 肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之一 肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之二 肿瘤学“圣经”《癌症生物学》第3版学习笔记系列之三
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