育龄期女性是自身免疫性疾病（AIDs）的高发人群，而我国育龄期女性不孕症患病率约15.5%，当AIDs与不孕症相遇，患者的助孕、妊娠全程都伴随着更高的风险与挑战。2024年《自身免疫性疾病合并不孕症的患者管理专家共识》由生殖医学、风湿免疫、妇产、流行病学等多学科专家联合制定，为这类患者的规范化诊疗与管理提供了权威循证依据。本文将严格贴合原文顺序，逐一对共识核心内容进行详细解读，供参考。

一、共识制定背景与核心意义

二、常见自身免疫性疾病合并不孕症的管理要点

（一）抗磷脂综合征（APS）

1. 对不孕症的影响：虽APS合并不孕症报道极少，但aPLs与不孕密切相关。不明原因不孕症、反复着床失败（RIF）、复发性流产（RSA）患者的aPLs阳性率显著高于正常生育人群，且aPLs阳性患者行IVF-ET时，可利用胚胎数、植入率、活产率等均低于阴性者。其机制可能为aPLs干扰卵子发育、胚胎围种植期形态、子宫内膜容受性及蜕膜化过程，而低分子肝素（LMWH）可在一定程度上逆转内膜间质细胞的异常改变。
2. 对妊娠的影响：aPLs阳性患者IVF-ET后流产率显著升高，妊娠期血栓、妊娠不良结局风险增加；既往血栓史、多种aPLs阳性、高滴度aPLs、合并其他AIDs等，会进一步升高妊娠并发症风险。
3. 妊娠对疾病的影响：妊娠期免疫系统的动态变化，可能导致APS患者血栓加重、血小板进一步减低，同时部分患者会因妊娠期反复病理妊娠、血栓等症状，才被筛查发现APS。
4. 治疗与孕前指导：产科APS患者孕前推荐小剂量阿司匹林（LDA），孕后LDA联合预防剂量LMWH；若仍出现并发症，可增加LMWH至治疗剂量，或加用硫酸羟氯喹（HCQ）、小剂量糖皮质激素，必要时使用静脉注射免疫球蛋白。ART治疗前需风湿免疫科会诊，明确疾病状态是否适宜促排卵。
5. 专家核心建议

• 不明原因不孕症、RIF患者常规进行aPLs筛查；
• 疾病稳定、未使用致畸药物的APS患者，尽早接受辅助生殖治疗；产科APS用预防剂量LMWH，血栓性APS用治疗剂量LMWH；
• LMWH于刺激周期开始使用，取卵前24`36h停药、取卵后12h恢复；阿司匹林（75~100mg/d）建议取卵后使用，全程关注穿刺点、腹腔、阴道出血及绒毛膜下血肿情况。

（二）系统性红斑狼疮（SLE）

1. 对不孕症的影响：SLE患者不孕率显著高于健康女性，卵巢储备功能下降——窦卵泡计数（AFC）、血清抗苗勒管激素（AMH）水平均显著降低，行IVF时的可用胚胎率、囊胚形成率、着床率、活产率也明显偏低。生育力受损原因包括：全身慢性炎症导致下丘脑-垂体-卵巢轴异常、自身免疫性卵巢炎、狼疮活动引发高泌乳素血症致排卵障碍、治疗药物导致子宫异常出血或卵巢早衰。
2. 对妊娠的影响：SLE患者流产、先兆子痫/子痫、妊娠期血栓、急症剖宫产率显著升高，早产、胎儿发育迟缓、死胎风险也明显增加；妊娠合并肺动脉高压、活动性狼疮肾炎、aPLs/APS、抗Ro/SSA/抗La/SSB抗体阳性，会进一步升高母胎并发症风险，其中抗Ro/SSA/抗La/SSB抗体可增加新生儿狼疮和心脏传导阻滞风险。
3. 妊娠对疾病的影响：妊娠期心脏、肾脏等脏器负担加重，性激素水平变化诱导免疫反应增强，可能导致SLE病情加重，关节炎、发热、皮炎发生率升高，ANA滴度增加；部分正常孕妇也可能在妊娠期初次出现SLE症状。
4. 治疗与孕前指导：HCQ可改善妊娠结局，预防新生儿狼疮，降低先兆子痫、早产发生率；硫唑嘌呤、他克莫司无明确致畸作用，可用于疾病稳定的备孕/妊娠期患者，替代环磷酰胺（CYC）、霉酚酸等致畸药物。疾病活动期妊娠并发症最高，非计划性妊娠是胎儿丢失的独立危险因素；中重度活动期患者需暂停ART助孕，助孕过程中避免经验性增加泼尼松用量。接受烷化剂治疗的育龄女性，建议使用GnRH-a保护生育力。
5. 专家核心建议

• 有生育需求的SLE患者需做生育能力评价与咨询，不孕症患者无需常规筛查SLE；
• 妊娠前需妇产科+风湿免疫科联合评估疾病活动状态与妊娠风险，合并特定抗体者需密切监测；
• 妊娠硬性指征：病情稳定半年以上、尿蛋白<0.5g/24h、至少3个月未用妊娠期禁忌免疫抑制剂、醋酸泼尼松维持剂量≤10mg/d、无重要脏器功能失代偿；
• 已妊娠者需全面筛查相关抗体、肝肾功能、肺动脉高压等，个体化治疗，必要时多学科联合诊治；
• 无HCQ禁忌证者，孕前常规使用并维持整个孕期；合并产科/血栓性APS者，推荐LDA联合LMWH，aPLs阳性者密切监测先兆子痫，高危者使用LDA。

（三）干燥综合征（SS）

1. 对不孕症的影响：SS患者不孕症发生率约10%，与普通人群相似，虽有小样本研究显示患者AMH、AFC水平下降，但大样本meta分析证实SS不影响生育力；不过患者阴道干燥、子宫内膜异位症、月经不调发生率显著高于正常人群，可能间接影响受孕。
2. 对妊娠的影响：妊娠结局总体良好，但并发症风险增加——抗SSA/抗La/SSB抗体可通过胎盘，导致流产、早产、胎儿发育迟缓、心肌炎、先天性心脏传导阻滞（CHB），其中CHB致死率17.5%，70%存活患儿需安装心脏起搏器；有CHB胎儿生育史的患者，再次妊娠胎儿CHB发生率增加10倍。合并间质性肺病变、肺动脉高压的患者，妊娠期/产后病情可能加重，母胎死亡率升高。
3. 妊娠对疾病的影响：SS病情在妊娠期可能加重，尤其产后，合并肺动脉高压者加重风险更高。
4. 治疗与孕前指导：HCQ可降低60%抗Ro/SSA抗体阳性孕妇的CHB风险，预防50%有新生儿狼疮史孕妇的CHB复发；抗SSA/抗La/SSB抗体阳性者，孕16~26周需规律监测胎儿超声心动图，发现一度/二度房室传导阻滞者，可考虑口服4mg/d地塞米松。小样本研究显示，小剂量泼尼松可能改善SS患者IVF妊娠结局，但需大样本研究证实。
5. 专家核心建议

• 有生育需求的SS患者需做孕前咨询，不孕症患者无需常规筛查SS；
• 生殖科+产科+风湿免疫科联合评估妊娠风险，病情稳定3~6个月、停用妊娠有害药物后可助孕/妊娠；
• 无HCQ禁忌证者，孕前常规使用并维持整个孕期，不耐受者可考虑小剂量不含氟糖皮质激素，必要时多学科联合诊治；
• 孕前必须检测抗Ro/SSA、抗La/SSB抗体和aPLs。

（四）系统性硬化病（SSc）

1. 对不孕症的影响：虽早期研究显示SSc患者不孕率偏高，但校正影响因素后与普通人群无显著差异；环磷酰胺（CYC）的使用剂量和时长，是患者发生卵巢早衰的高危因素。
2. 对妊娠的影响：SSc患者流产、胎儿宫内生长迟缓、早产、低出生体重儿风险显著增加，妊娠期高血压疾病、剖宫产率也升高；早期弥漫型SSc、合并内脏器官损伤者妊娠风险更高。
3. 妊娠对疾病的影响：既往不建议SSc患者妊娠，现临床显示多数患者妊娠期病情稳定或改善，仅14.3%患者病情加重（以关节炎、胃食管反流、肺间质病变为主，部分出现肾危象）；10.5%患者产后6个月出现新发症状或症状加重，甚至有死亡风险。
4. 治疗与孕前指导：孕前需评估疾病活动度、血清抗体水平、用药情况，停用甲氨蝶呤、霉酚酸酯等禁忌药物，改用小剂量泼尼松、HCQ、硫唑嘌呤等妊娠期安全药物，补充叶酸和维生素D；严重心肺功能受累（肺动脉高压、严重肺部疾病）、心力衰竭、慢性肾功能不全者，应避免妊娠。妊娠期可使用泼尼松≤10mg/d、硫唑嘌呤1.5~2.0mg/(kg·d)、HCQ 400mg/d控制病情。
5. 专家核心建议

• 尚无充足证据证实SSc与不孕症相关；
• 合并肺动脉高压（右心导管测量≥25mmHg）、严重间质性肺病、心力衰竭、肌酐>2.8mg/dL等严重并发症者，建议避孕或尽早终止妊娠。

（五）类风湿关节炎（RA）

1. 对不孕症的影响：普通人群不孕症发生率约9%，而RA女性达25%~42%，疾病活动性越高，生育能力下降越明显——高活动性RA女性妊娠时间超1年的比例达67%，远高于缓解期的30%。心理因素（担心照护能力、药物致畸、疾病遗传）也会影响患者生育意愿；虽甲氨蝶呤等药物可能影响卵巢储备，但也有研究显示改善病情的抗风湿药（DMARDs）因控制疾病活动，对生育力无不良影响，相关结论仍需更多循证证据。
2. 对妊娠的影响：RA患者流产、子痫前期、小于胎龄儿、宫内生长受限风险是普通人群的2倍，早产、胎膜早破、产前出血风险也升高；行IVF-ET的患者临床妊娠率与非RA患者相似，但活产率显著偏低，而移植前使用糖皮质激素可提高活产率。
3. 妊娠对疾病的影响：妊娠与RA发生风险的关联尚无定论；约60%患者妊娠期疾病活动性下降，晚期症状可减轻甚至消失，但46.7%患者产后症状加重。
4. 治疗与孕前指导：妊娠期禁用甲氨蝶呤、来氟米特，甲氨蝶呤需停药3个月以上，来氟米特需经考来烯胺洗脱至血清无药物浓度后方可备孕；孕中期可使用非甾体抗炎药，妊娠期可使用小剂量糖皮质激素、HCQ、柳氮磺吡啶，肿瘤坏死因子拮抗剂中仅依那西普、培塞利珠单抗孕晚期安全性明确。
5. 专家核心建议 

• 心理+生理因素影响RA女性生育意愿与能力，治疗对生育力的影响尚无统一结论；
• 多学科联合调整诊疗方案，病情稳定期备孕，严格遵循禁忌药物停药要求；
• 妊娠期可使用HCQ，不耐受者加小剂量糖皮质激素，由风湿科全程管理。

（六）未分化结缔组织病（UCTD）

1. 对不孕症的影响：无相关研究证实UCTD与不孕症存在关联。
2. 对妊娠的影响：UCTD患者自然流产、早产、子痫等不良妊娠结局风险升高，有RSA病史的比例是健康人群的8倍；aPLs、抗可提取性核蛋白抗体阳性，会增加自然流产、死产风险。
3. 妊娠对疾病的影响：妊娠是UCTD病情活动的诱因，还可能推动疾病进展为明确的结缔组织病（CTD）——32%的UCTD孕妇在妊娠期/产后6个月病情进展，5例分化为CTD，而未孕对照组仅1例分化；疾病活动期妊娠、抗双链DNA抗体阳性，会进一步升高病情复发和分化为CTD的风险。
4. 治疗与孕前指导：合并流产的UCTD患者，孕前/孕期/产后可使用小剂量糖皮质激素+HCQ等妊娠期安全免疫调节剂；4~8mg/d甲泼尼龙+0.2~0.4g/d HCQ可提高着床率、改善妊娠结局，延缓疾病进展。HCQ起效缓慢，需用药2~3个月达稳定效果，建议备孕期开始使用；有转化为CTD倾向者，可酌情加用小剂量糖皮质激素，妊娠期持续使用，产后可使用3个月。
5. 专家核心建议

• 不孕症患者无需常规筛查UCTD，UCTD患者疾病稳定3~6个月后再行助孕；
• RSA/RIF患者伴结缔组织病症状/体征时，需重视UCTD筛查与诊断，联合风湿免疫科诊疗，预防妊娠并发症和疾病进展；
• 无HCQ禁忌证者，孕前常规使用并维持整个孕期；
• 合并aPLs、可溶性核抗原抗体、抗双链DNA抗体等多种自身抗体者，需警惕疾病进展为明确CTD。

（七）自身免疫性甲状腺疾病（ATD）

1. 对不孕症的影响：甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性女性不孕风险是阴性者的2.25倍，不孕症女性ATD发病率（19%）高于正常人群（13%）；ATD患者合并多囊卵巢综合征（PCOS）风险升高，PCOS合并ATD者克罗米芬抵抗风险显著增加。TPOAb可能直接攻击卵巢组织上的TPO抗原，影响卵巢储备功能，且ATD患者子宫内膜异位症发病率显著升高。
2. 对妊娠的影响：甲状腺功能正常但TPOAb/TGAb阳性的女性，行IUI后的临床妊娠率与对照组无差异，但行IVF/ICSI后活产率降低、流产率升高；甲状腺抗体阳性是复发性流产（RSA）的重要风险因素，阳性者RSA发生风险是阴性者的1.94倍。其影响机制并非干扰获卵、受精、着床，而是通过增加流产率降低活产率。
3. 妊娠对疾病的影响：妊娠期女性患ATD后，更易发生甲状腺功能减退，暂无其他明确影响的相关报道。
4. 治疗与孕前指导：辅助生殖前常规检测促甲状腺激素（TSH）；TSH>4.0mU/L者，无论是否合并ATD，均建议补充治疗；TSH2.5~4.0mU/L的ATD患者，结合卵巢储备下降、高龄、RSA史、抗体滴度高等因素，酌情低剂量个体化补充治疗；TSH≤2.5mU/L者，即使合并ATD，也无需治疗。
5. 专家核心建议：ATD可能引发不孕症和流产，孕前TSH管理需严格分层，根据数值范围和抗体状态制定个体化补充治疗方案，辅助生殖前常规完成TSH筛查。

（八）单纯抗核抗体（ANA）阳性

1. 与不孕症的影响：不孕症患者中ANA等自身抗体阳性率为10%~20%，远高于已生育女性的3%~4%；部分研究显示ANA阳性女性IVF胚胎植入率、临床妊娠率显著低于阴性者，但也有研究认为ANA阳性不影响生育和助孕结局。
2. 对妊娠的影响：ANA阳性患者流产率显著升高，且与滴度相关——高滴度ANA（>1:160）与RSA显著相关，低滴度（1:40<ANA<1:80）与RSA无关；孕前至妊娠后ANA持续阳性者，流产率显著高于孕前阳性、妊娠后转阴者。
3. 妊娠对疾病的影响：目前尚无相关研究报道。
4. 治疗与孕前指导：有研究显示，泼尼松联合HCQ可提高ANA阳性患者的着床率、临床妊娠率，降低冷冻胚胎移植后的早期流产率，但也有前瞻性研究认为ANA阳性与IVF结局无关，阿司匹林联合肝素治疗无法改善其助孕结局，相关治疗效果缺乏统一循证证据。
5. 专家核心建议：暂不推荐不孕症患者常规进行ANA筛查和治疗；若不孕症患者合并RSA，可考虑进行ANA筛查；是否需要治疗，需更多高质量随机对照试验的循证医学证据支持。

三、共识核心总结与全程管理原则

1. 尽早制定生育计划：AIDs患者需在病情稳定期规划生育，接受烷化剂等性腺毒性药物治疗前，建议使用GnRH-a保护生育力，降低卵巢早衰风险；
2. 严格把握助孕时机：疾病稳定期是ART治疗的安全时机，疾病活动期（尤其中重度活动、重要脏器受累）需暂停助孕，待病情控制后再评估；
3. 多学科联合评估与管理：备孕前必须由风湿免疫科、产科、生殖科联合评估，针对疾病活动度、抗体状态、妊娠风险、用药情况制定个体化方案，妊娠全程及产后持续多学科随访；
4. 精准抗体筛查与分层干预：避免过度筛查，针对不明原因不孕症、RIF、RSA患者，针对性筛查aPLs、ATD相关抗体等；根据抗体类型、滴度及疾病类型，制定分层的抗凝、免疫调节治疗方案；
5. 规范用药与安全管理：优先选择妊娠期安全药物（如HCQ、小剂量糖皮质激素、硫唑嘌呤等），严格规避致畸药物，遵循禁忌药物的停药要求；辅助生殖过程中合理使用抗凝药物（LMWH、阿司匹林），全程监测出血风险。

写在最后