《工艺验证检查指南》学习笔记三十:工艺再验证的周期—法规强制 vs. 基于风险的科学决策
一、法规层面：什么是“必须”的定期再验证
1. 明确强制的：
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1《无菌药品》第六十条：“无菌工艺模拟试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次……” 这是对无菌工艺的明确、强制性频率规定。
其他直接规定：对于某些特定工艺（如灭菌柜的热分布、过滤器的完整性测试），法规或药典有明确的再验证/再确认周期要求。
2. 原则性要求的：
《工艺验证检查指南》4.2.2：“应当定期（通常每年）进行风险评估，确定是否需再验证。” 关键词是 “应当定期” 和 “通常每年”。
《药品生产质量管理规范》通则第一百四十五条：“应当定期对产品进行回顾分析……确认工艺稳定可靠。” 这里隐含了通过回顾来触发再验证的要求。
《确认与验证附录》 强调基于生命周期和风险的管理。
结论一：除了极少数明确规定的项目（如无菌模拟灌装），GMP并未一刀切地规定“所有工艺必须每年再验证”。它要求的是“定期风险评估”，而“每年”是一个建议的、常见的评估频率起点。
二、科学逻辑与风险本质：为什么剂型与工艺是关键？
不同剂型与工艺的根本风险不同，决定了其“定期”的内涵应不同。
| 核心风险 | 风险特征 | 对“定期再验证”的启示 |
|---|
| 无菌制剂（非最终灭菌） | | 风险极高（直接危及生命），且风险难以通过成品检验100%检出。工艺的微小偏差可能导致灾难性后果。 | 必须高频次、强制性的再验证（如半年模拟灌装）。这是由风险的“严重性”和“可探测性”极差决定的。 |
| 最终灭菌制剂 | | 风险高，但工艺终点有明确的物理参数（F0值）监控，成品可做无菌检验。 | 关注灭菌设备本身的再确认（如热分布）和产品族的最差条件挑战。周期可能基于设备性能确认周期或变更。 |
| 生物制品/原料药 | | 风险高且复杂，工艺步骤多，对变异敏感，检测方法可能有限。 | 需基于对特定工艺步骤（如层析柱寿命、病毒清除步骤）的理解，制定科学的周期性评估与再验证计划，未必是固定日历周期。 |
| 非无菌固体制剂（片剂、胶囊） | | 风险相对较低且可探测。大多数CQAs可通过成品检验有效监控，工艺偏差通常会导致可检测的质量问题。 | “定期”的核心应是基于数据的“触发式”，而非僵化的“计时式”。重点在于通过持续工艺确认（CPV） 和年度质量回顾（APR） 的数据趋势来判断是否需要再验证。 |
| 外用制剂（乳膏、凝胶） | | 风险中等。部分问题（如均匀性）难通过终端检验发现。 | 需结合工艺特点（如乳化工艺的稳定性）和设备磨损情况，制定评估计划。 |
结论二：要求“定期再验证”的科学本质，是要求企业根据自身工艺的固有风险特征和其受时间/使用影响的程度，建立一套科学合理的“工艺状态监测与再确认计划”。 固定周期是简化管理的手段，但不是科学目的。
三、实践指导：如何制定科学合理的“定期再验证”策略？
企业应制定一份 《产品/工艺再验证状态评估管理规程》，核心步骤如下：
第一步：分类与分级
A类（法规强制周期）：直接列出，按法规执行（如无菌模拟灌装、灭菌验证）。
B类（关键工艺/设备，高风险）：识别那些一旦失效直接影响核心CQAs的工艺步骤（如缓释制剂的包衣工艺、API的关键结晶步骤）。为其设定基于运行时间或批次数的再验证周期（如每5年或每500批）。
C类（非关键工艺，低风险）：大部分非无菌固体制剂的单元操作（如粉碎、混合）。不定死周期，其再验证需求由后续步骤触发。
第二步：建立“触发式”评估机制（针对B、C类）
触发源1：持续工艺确认（CPV）数据。
规则示例：当控制图显示某个CPP出现不可解释的趋势性漂移（如连续7点上升），且调整后无法恢复，则触发对该工艺步骤的再验证评估。
触发源2：年度产品质量回顾（APR）。
规则示例：APR中发现某个CQA的过程能力指数（Cpk/Ppk）连续三年下降，且已接近可接受下限（如Cpk<1.33），则触发再验证。
触发源3：设备使用与维护数据。
规则示例：关键设备（如压片机）在达到预定维护周期或关键部件更换后，需评估是否影响工艺，从而触发再验证。
触发源4：预先设定的最大时间间隔（兜底条款）。
规则示例：即使以上均未触发，任何工艺自上次验证起最长不超过5年，必须强制进行一次全面的再验证状态评估。这是风险管理的“最后防线”。
第三步：文件化与决策
每年（即指南所说的“通常每年”）的定期风险评估会议，应系统审查所有上述触发源的数据。
输出《XX产品工艺验证状态年度评估报告》，报告必须包含：
——对A类项目的合规性声明。
——对B/C类项目，逐一说明本年度的监测数据情况。
——明确的结论：哪些工艺需要启动再验证？哪些继续监测？理由是什么？
——报告经质量负责人批准，结论转化为具体的再验证计划或继续监测计划。
四、回答您的核心问题：非无菌固体制剂必须一年一次吗？
答案：不一定“必须”，但必须“每年进行一次基于数据的风险评估”。
错误做法：
——无论工艺表现如何，每年机械地安排三个品种做“再验证三批”，纯粹为了满足一个想象中的“年度要求”。
正确做法：
——建立CPV系统，收集全年每一批的关键数据和趋势。
——进行严谨的APR，分析全年数据的统计过程控制（SPC）和能力指数。
——召开风险评估会：如果CPV和APR数据显示所有CQAs稳定、CPP受控、过程能力充足（如Cpk始终>1.67），且无重大偏差，那么年度评估的结论可以是：“该产品工艺持续处于受控状态，本年度无需启动再验证。下一年度继续加强CPV监控。”
——做好兜底：在管理规程中规定，即使数据完美，也不超过X年（如3-5年）需进行一次全面的“确认性验证”，以应对极缓慢的潜在漂移。
总结论：“定期再验证”的终极目标，是确保工艺状态持续受控。对于非无菌固体制剂，实现这一目标的最科学、最有效的手段，是建立一个强大的、数据驱动的持续工艺确认（CPV）系统，并以其输出作为“定期评估”的核心依据。 将“定期”理解为“固定周期执行动作”是初级的合规思维；将“定期”理解为“固定周期进行基于数据的深度评估与决策”，才是高级的科学质量管理。
这完全符合《工艺验证检查指南》3.2 质量风险管理原则 和 4.3 持续工艺确认 的核心思想，是将生命周期管理落到实处的具体体现。
