工艺再验证包括发生变更时的再验证和间隔一段时间进行的再 验证，旨在证实已经验证过的工艺其“验证状态”没有发生漂移，生产 工艺和产品质量始终处于受控的状态。 4.2.1 当发生影响产品质量的变更，通常包括制剂处方中辅料的变更，制剂所用原料药供应商的变更，原料药/中药提取/原液和制剂 的生产工艺、生产场地、生产批量、主要生产设备等变更，应当基于 质量风险管理的原则，进行充分评估，必要时进行再验证。 4.2.2 在首次工艺验证后，应当定期（通常每年）进行风险评估， 确定是否需再验证。 4.2.2.1 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 4.2.2.2 根据产品年度回顾分析情况、偏差/OOS调查结果、投诉 调查结果等，经充分评估后，必要时进行再验证。 4.2.2.3 当持续工艺确认表明工艺性能可能超出控制范围（如趋势出现渐进性变化、超出行动限，或检验结果超标等情形）时，应当开展风险评估，根据评估结果确定是否需进行再验证。4.2 工艺再验证| 指南原文精炼骨架
总述 工艺再验证包括：
1. 发生变更时的再验证；
2. 间隔一段时间进行的再验证。
目的：证实已验证工艺的 “验证状态”没有发生漂移，确保工艺与质量始终处于受控状态。
4.2.1 变更引发的再验证
当发生影响产品质量的变更时（列举：处方辅料、原料药供应商、生产工艺、生产场地、批量、主要设备等），应基于质量风险管理原则进行充分评估，必要时进行再验证。
4.2.2 周期性与事件触发的再验证
——定期评估：首次验证后，应定期（通常每年） 进行风险评估，确定是否需再验证。
——关键工艺定期再验证：关键工艺和操作规程应定期再验证，确保达到预期效果。
——基于质量回顾的再验证：根据年度回顾、偏差/OOS、投诉等调查结果，经评估后必要时进行再验证。
—— 基于持续工艺确认（CPV）的再验证：当CPV表明工艺性能可能超出控制范围（如趋势渐进性变化、超出行动限、OOS等）时，应开展风险评估，根据结果确定是否需再验证。
知识点（深度学术编织）
一、核心概念界定：“再验证”的哲学内涵
“再验证”并非“首次验证”的简单重复，它在生命周期管理中承担着独特的使命：
——对“变化”的确认（针对4.2.1）：当系统发生主动的、计划的改变（变更）时，再验证是对 “新状态”是否等同于或优于“旧状态” 的确认。其逻辑是：“既然你改变了什么，请证明改变后的系统依然受控。”
——对“漂移”的探测（针对4.2.2）：当系统在看似不变的条件下运行时，再验证是对 “无形磨损与缓慢退化” 的探测。其逻辑是：“即便你什么都没主动改变，时间本身也可能带来变化。请证明系统仍未漂移。”
因此，再验证是维护“验证状态”的 “动态校准” 机制，是质量体系保持警惕、对抗熵增的科学体现。
二、4.2.1 条 变更引发再验证的深度解构：基于风险的决策矩阵
指南列举了典型的变更类型，其背后是风险升级的逻辑：
| | 潜在风险焦点 | 再验证决策的核心风险评估问题 |
|---|
| 处方辅料变更 | | 产品CQA：溶出度、稳定性、生物等效性。 | 新辅料的CMAs如何影响CQAs？处方相互作用是否改变？ |
| 原料药供应商变更 | | 产品CQA与工艺CPP：杂质谱、晶型、粒度分布；可能影响混合、制粒、压片。 | 新API的CMAs（如粒度、流动性）是否在原有工艺控制范围内？ |
| 生产工艺变更 | | 工艺CPP与设备：全新的关键步骤与参数。 | 变更是否引入了新的关键步骤？原有控制策略是否仍然有效？ |
| 生产场地变更 | | 厂房设施与人员：环境（温湿度、洁净度）、设备安装、人员技能差异。 | |
| 批量变更 | | 规模效应：混合效率、热传递、物料传输等非线性变化。 | 规模变化是否影响了关键单元操作的过程能力？（参见首次验证的商业规模要求） |
| 主要设备变更 | | 设备性能与原理：操作原理、控制精度、设计差异。 | 新设备能否在同等或更优的精度下，执行相同的工艺参数？ |
决策关键：“必要时进行再验证”中的 “必要” ，必须通过文件化的风险评估来确定。评估应输出明确的结论：是需全面的再验证、局部的验证，还是仅需加强监控？任何“不进行再验证”的决策，其风险评估必须格外扎实。
三、4.2.2条 周期性与事件触发再验证的系统整合
本节四项内容构成了一个 “四维雷达监测系统”，共同扫描工艺漂移的风险：
1. 定期风险评估（4.2.2）—— 计划性全面扫描
频率：“通常每年”与产品质量回顾周期同步。
输入：整合下面2、3、4点的全部输出。
输出：一份《工艺验证状态持续适宜性评估报告》，明确是否启动再验证。
2. 关键工艺定期再验证（4.2.2.1条）—— 基于法规与经验的强制性校准
这是对极高风险环节的预防性维护。例如：无菌产品的灭菌工艺、无菌工艺模拟（培养基灌装）、生物制品的病毒清除步骤。
无论年度评估结果如何，这些项目都应按照预定周期（如每半年、每年或每X批）执行。这是风险最低化原则的体现。
3. 基于质量回顾、偏差、投诉的再验证（4.2.2.2）—— 事件驱动的靶向调查
质量回顾（APR）：发现趋势性劣化（如杂质含量年均值缓慢上升）。
偏差/OOS：暴露了系统的弱点或漏洞（如反复出现同一类型的混合不均）。
投诉：来自患者的最终反馈信号，可能揭示验证时未考虑的极端情况。
逻辑：这些事件是“工艺可能已漂移”的证据信号。再验证是确认信号真伪并恢复控制的工具。
4. 基于持续工艺确认（CPV）的再验证（4.2.2.3）—— 实时预警与早期干预
这是最前沿、最主动的一环。CPV通过统计过程控制（SPC）工具，在质量问题发生之前，就捕捉到工艺参数的渐进性趋势（如压片力均值每年上浮0.5%）。
与“偏差/OOS”的根本区别：CPV预警是在结果仍合格但趋势不妙时触发；偏差/OOS是在结果已不合格后触发。前者是预防，后者是纠正。
关联前文：此条与 3.1.3（持续工艺确认的目标） 及 6.5（CPV实施） 形成严密闭环。它赋予CPV以“触发再验证”的权责，使其从一个监控工具升级为工艺状态的核心裁判者之一。
四、再验证策略的选择：基于风险的“响应分级”
并非所有再验证都需要“三批重现”。基于触发原因和风险评估，响应可分为：
全面再验证：适用于重大变更或严重系统性漂移（近乎重复首次验证）。
局部/阶段性验证：适用于影响特定单元的变更（如只验证新混合机的混合均匀度）。
强化监控：适用于风险较低的变更或早期趋势预警（如在接下来10批中增加取样）。
无行动：仅适用于风险评估确凿证明无影响的情况，且必须有充分记录。
结论：再验证——工艺生命周期中的“免疫系统”
如果将首次验证视作工艺获得“健康出生证明”，那么再验证就是其终身的 “免疫系统”。
——变更再验证如同应对外部病原体入侵（主动识别、特异性抗体应答）。
——定期与事件触发再验证如同定期体检和针对症状的检查（早期发现内部癌变）。
一个健全的“再验证免疫系统”，能够确保工艺在面对内在演化与外部挑战时，始终保持其受控的、稳健的“健康状态”，这正是药品生命周期质量管理追求的最高目标之一。
