团队的非阿片类术后镇痛项目将进入临床方案设计的关键阶段，趁着这个机会学习一下临床的事情。利用周末时间，再次系统学习了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2023年6月发布的《非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则》。这份文件为我们的研发工作提供了至关重要的科学框架和技术规范。以下是结合项目实际，对指导原则核心要点的梳理与思考。
一、明确临床定位是试验设计的基石指导原则开篇即强调了“临床定位”的重要性。这直接决定了后续整个临床试验的策略和设计。
若以此为目标，创新药应能单药达到充分镇痛的效果。这意味着在试验设计中，需要证明单药疗效足以满足临床需求，而非默认需要联用其他药物。目前尚无单药能在无明显不良反应下完美控制此类疼痛。因此，指导原则给出了两条路径：一是鼓励开发单药即可满意的药物；二是如果单药效能不足，与阿片类药物联合使用是可接受的开发策略。若选择联用策略，开发目标必须明确，要么是缓解联合方案中任意单药不能控制的疼痛（实现协同增效），要么是减少阿片类药物用量，进而降低其相关不良反应。特别需要注意的是，如果以减少阿片用量为目标，必须证明这种减少能带来有临床意义的获益，例如促进胃肠功能恢复、降低尿潴留发生率或缩短住院时间等。二、理解“模型”概念，精准选择试验人群指导原则引入了“模型”这一核心概念，特指“临床试验中所选择的患者的手术类型”。这一概念对具体的方案设计有直接指导意义。
- 模型与镇痛强度的外推关系指导原则明确指出，“可以缓解轻中度疼痛并不意味着可能缓解中重度疼痛”。这意味着，如果一个药物仅在轻中度疼痛模型（如皮肤小手术）中证明有效，不能直接外推其适用于中重度疼痛（如全膝关节置换术）。反之，若在中重度疼痛模型中证明有效，则可以合理预期其在轻中度疼痛中有效，但需要研究数据支持剂量的合理性。
- 模型选择的具体指导指导原则的附录表1提供了常见疼痛模型的举例。例如：轻中度疼痛模型可选择皮肤小手术（躯体痛）、微创腹腔镜腹部/妇科手术（混合痛）等。中重度疼痛模型可选择全膝/全髋关节置换术（重度躯体痛）、开腹/开胸手术（重度混合痛）等。 选择模型需综合考虑药物作用机制、模型的筛选成功率（即术后发生中重度疼痛的患者比例）和检验效能。
三、确证性临床试验的设计关键这是确保试验成功、支持药物上市的核心环节。
- 试验设计随机、双盲、安慰剂对照是公认的标准设计。指导原则特别强调，由于疼痛评价的主观性，一般不接受仅以阳性药物作为对照的非劣效假设的确证性研究。为了同时证明绝对有效性和与现有治疗（阳性药）的相对特征，鼓励采用安慰剂和阳性药对照的“三臂研究”设计。
- 有效性评价指标以疼痛评分变化为基础的指标最常用的是时间加权疼痛强度评分差值（SPID） 或疼痛强度评分的时间加权积分（AUC）。这些指标反映了患者在一段时间内体验的“疼痛总量”变化。以阿片类药物使用量为基础的指标对于以减少阿片用量为目标的联合用药研究，阿片类药物（通常为吗啡）使用量可作为主要疗效指标之一。但这里有一条“红线”：试验组的疼痛强度评分应非劣效于对照组，不能以牺牲患者的疼痛体验为代价来换取阿片用量减少。同时，还需证明阿片相关不良反应有临床意义的降低。
- 观察时间指导原则给出了明确要求。有效性观察时间最短不能少于24小时，一般建议48小时及以上。安全性评价则应持续至受试者脱离医疗监管环境后，且距末次给药不低于3-7个消除半衰期。
- 安全性评价关注点需根据药物机制有的放矢。例如，局麻药需关注心血管和神经系统不良反应；NSAID类药物需关注出凝血、伤口愈合、肾功能等风险；与阿片联用时，还需关注镇静、呼吸抑制、恶心呕吐等阿片相关事件。
四、对行业与研发的启示指导原则的发布，正逢全球范围内寻求阿片类镇痛药替代方案的浪潮。例如，美国FDA在2022年发布了相关指导原则草案，旨在帮助开发阿片类药物替代品。Vertex公司的非阿片类镇痛药VX-548也已获得FDA优先审评资格，有望成为二十年来首款非阿片类急性疼痛药物。这既印证了该领域的迫切临床需求，也预示着未来的研发竞争将更加注重科学的临床试验设计。
总结这份指导原则从临床定位、模型选择、试验设计到评价指标，都提供了清晰且严格的技术要求。将上述要点逐一融入大家的临床方案草案中，并与监管部门进行积极沟通，确保项目在科学和规范的轨道上稳步推进。
