上一期我们聊完了前两波浪潮——重组蛋白，单克隆抗体及其衍生形态（双抗、ADC、Fc融合蛋白等）。这些产品共同构成了今天生物药市场的绝对主力。
那当这些明星产品的专利和市场独占期到期后，其他药企能不能“仿制”？
毫无疑问是可以的。但生物制药的仿制困难度却远远超越了化学药（chemical drug），因第三波浪潮—生物类似药（Biosimilars）其本质上在回答一个问题：当活性成分无法被完全“复制”时，如何证明两款药在临床上可以互换使用？
3rd Wave：biosimilars
生物类似药
作者首先点明了一个商业现实：创新生物药有两层机制阻止竞争。
作者给的数字：“For biologics, this is currently 12 years by the FDA and up to 11 years by EMA.”——FDA给12年，EMA最长给11年，从获批之日起算。
“currently 20 years from date of filing through both the U.S. Patent Office and the European Patent Office”——从专利申请日起算，通常20年。
作者还加了一句关键补充：市场独占和专利覆盖的时间是同时跑，但起止点不同。专利通常申请得更早（在临床开发早期就提交了），所以专利到期和市场独占期到期不一定是同步的。生物类似药制造商必须等到所有相关的市场独占权和专利都过期，才能真正上市。
“Both time periods, market exclusivity and patent coverage, run concurrently.”
截至作者成书之时，仅有那些经过高度纯化、充分表征的重组蛋白和单克隆抗体才作为生物类似药获得了市场批准。
“Only the highly purified, thoroughly characterized recombinant proteins and monoclonal antibodies have been market-approved as biosimilars”
这是整个生物类似药概念的基石。在这一部分，作者引用了监管和权威机构的定义来说明。
“A biosimilar medicine is developed to be highly similar to an existing biological medicine. … Highly similar means that the biosimilar and its reference medicine are essentially the same, though there may be minor differences in their active substances. These minor differences are due to the fact that these active substances are usually large and complex molecules and that they are made by living cells.”
除指出生物类似物与其参照的生物药高度相似这一特性外，EMA特别强调了一个观点：即使是同一款生物药，不同批次之间也存在固有的微小变异性——这是活细胞生产系统的天然特性，不是制造缺陷。
EMA还用了一个比喻：
“The biosimilar and its reference medicine can be compared to leaves on a tree: they appear the same and serve the same purpose, but under the microscope, there will be a very small degree of difference due to the fact they are based on biological processes.”
而生物类似物与其参照的生物药宛如一棵树上的树叶，即便外观相似，功能一致，也会存在极细微的差异。正因为存在这种“微小差异不可避免”的现实，生物类似药上市前就必须要经过强化的科学审评，以确保尽管存在这些细微差异，其安全性和有效性仍可与参照药物相媲美。
“go through an intensive scientific assessment before marketing to ensure that, despite these small differences, they can be expected to be as safe and effective as the reference medicine.”
“Based on a comprehensive head-to-head comparison and demonstrated high similarity, such products can partly rely for their licensing on safety and efficacy data obtained for the originator products.”
也就是说，生物类似药可以部分依赖原研药已有的安全性和有效性数据，而不需要从头做完整套临床试验——前提是要基于全面的头对头比较并证明具有高度相似性，且分析和功能层面的比对足够详尽。
图片来源：Geigert, The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals, 4th ed.,
Biological Product：其与参比产品一样都需要为生物制品，且需要与参比产品在关键特征上进行比较（结构、功能等）
Highly similar：即使存在微小差异，也需要证明高度相似
No clinically meaningful differences：在安全性（safety）、纯度（purity）、效力（potency）方面没有临床意义的差异
从三家机构的定义中可以提炼出一个共识：生物类似药追求的不是“完全相同”（identical），而是“高度相似”（highly similar），而最重要的是其中的差异不会具有临床意义（no clinically meaningful differences），即安全性和效力相当。
A consensus regulatory definition for a biosimilar is: a biosimilar is highly similar (but not identical) to an already market approved biopharmaceutical; it will have minor CMC differences from the reference biopharmaceutical but these differences cannot be clinically meaningful in terms of safety and potency.
看到这里相信经常做可比性研究的CMC从业者应该已经发现了，即便是在监管和临床上存在差异的理解，但本质上还是需要对生物类似药进行充分的头对头对比以及表征研究，如果分析层面已充分证明高度相似，临床比对的需求可以相应减少，这是生物类似药得以精简开发路径的核心理由。而这一点，对于本身存在固有变异的生物制药来说，无疑给“稳定生产”的需求增加了一道枷锁，其对于生产工艺和产品控制的高要求也不言而喻。
截至作者成书前，已有超过80个生物仿制药获批上市，其中均为重组蛋白和单抗的生物类似药。
“over 80 biosimilars (recombinant proteins and monoclonal antibodies) are in the marketplace”
作者在这一节补充了一个有意思的监管史细节：
EMA在2006年就批准了第一款生物类似药；而FDA直到2015年才批准第一款。
这9年的gap，本质上是美国法律框架的滞后。作者解释了原因：
“The FDA delay was due to the need to obtain a change in the US Public Health Service Act to allow for a regulatory approval abbreviated pathway for biosimilars.”
美国《公共健康服务法》（PHS Act）原本没有生物类似药的简化审评路径。需要通过立法修正来建立这个路径，这也就是后来的 BPCI Act（Biologics Price Competition and Innovation Act，2009年通过）。
作者还提到了一个额外的障碍：有超过100多种天然来源和重组的蛋白质（包括重组人胰岛素）被归类在《食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）下监管，不能按照生物类似药路径来审评。直到2020年3月，这些产品才被正式“搬家”到PHS Act下。
“Until 2020, these proteins had to be approved as follow-on proteins, not biosimilars, under the Food, Drug & Cosmetics Act.”
作者通过实例（Table 1.6），将生物类似药和原研药的一般描述并列展示。以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为例：
图片来源：Geigert, The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals, 4th ed., Table 1.6
可以看到除了商品名及获批公司外，其他描述均完全相同。
“apart from the branded name, the CMC descriptions are identical.”
在第一次阅读本章的浪潮介绍时，自身很疑惑为什么作者要单列生物类似物为一个浪潮。而在第三章时作者详细解释到，相比于chemical generic（化学仿制药），生物类似物的门槛高了不少，无论是产品理解，还是工艺控制，其成本和难度对于制药企业都是不小的挑战。而生物类似物无疑最能反映生物制药这类活的基因药产品本身固有的差异性，以及又要严格控制产品生产的稳定性要求。
因此现在回过头整理笔记，生物类似物确实应该成为一个单独的浪潮，其工艺进化的轨迹代表的恰恰就是生物制药CMC工艺的发展史。
下一期我们将进入第一章的最后一节——第四波浪潮：基因治疗产品（Gene Therapies），本书另一大类的主角开始闪亮登场，其中包含耳熟能详的病毒载体、基因改造患者细胞、mRNA非病毒载体。
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本文所引摘自《The Challenge of CMC Regulatory Compliance for Biopharmaceuticals》第四版，版权归原作者及出版社所有，此处仅供非商业学习交流。
