CMC学习笔记 -01 | 序章-为什么建议每个CMC从业者都学习这本书?

1. 这本书的目的是什么？

本书作者 John Geigert，现任 BioPharmaceutical Quality Solutions 总裁，拥有超40年CMC经验。曾担任 IDEC Pharmaceuticals 质量副总裁、Immunex Corporation 质量副总裁，以及 Cetus Corporation 产品开发/质量部门负责人。他参与推动了6款生物制药产品在美国和欧洲获上市许可，现作为独立CMC顾问为全球生物制药公司提供策略支持。

这本书首版2004年，20年间迭代到第四版（2023），见证了生物制药从重组蛋白时代一路走到基因治疗时代，其目的诚如这本书序章里所讲的一样“更新此版的主要目的在于继续为生物制药作为人类药物产品的化学、制造与控制（CMC）法规遵从要求与期望，提供一种常识性、成本效益高且风险可控的方法，并提供相关的洞见和实用建议“

“updating the previous edition was to continue to provide relevant insight and practical suggestions for a common sense, cost-effective, risk-managed approach to meeting the Chemistry, Manufacturing and Controls CMC regulatory compliance requirements and expectations for biopharmaceuticals as human medicinal products”

2. 本书适合哪些人阅读及内容有哪些？

1. CMC从业者范围广泛，如项目管理、工艺开发、制造、分析开发，质量控制、质量保证与监管事务人员。这些人员均是肩负生物医学的质量、疗效与安全的责任一环。而这本书正是从给予专业帮助的目的出发，为从业人员提供各个CMC部门全视角，继而为患者的安全用药提供重要保证

   “I trust that my choices will be of the most benefit to the upcoming next generation of Project Management, Process Development, Manufacturing, Analytical Development, Quality Control, Quality Assurance, and Regulatory Affairs staff who take responsibility for ensuring the quality, efficacy, and safety of these biopharmaceutical medicines for patients”

2. 本书从生物制药（biopharmaceuticals）的演变出发聚焦于Protein-based biopharmaceuticals和gene therapy-based biopharmaceuticals两个大类。

• 其中protein-based涵盖重组蛋白、单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白、抗体Fab和Fc片段、抗体药物偶联物（recombinant proteins, monoclonal antibodies, bispecific antibodies, fusion proteins, antibody Fab and Fc fragments, antibody-drug conjugates (ADCs)）以及生物类似药（biosimilars）

• Gene therapy-based则指的是通过利用基因工程改造的病毒，将基因（DNA）直接递送至患者体内或递送至收集的患者细胞中的产品，如viral vector（如AAV/LV），Genetically modified patient cells（如CAR-T）以及mRNA Non-viral vector（如RNA-LNP）

3. 本书如何讲述监管机构对于合规的考量？

本书主要聚焦于两大监管机构：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（the European Medicines Agency，EMA）。两者提供了大量的CMC监管指南来应对快速变幻的生物制药领域，此外他们也会在生物制药产品获得市场批准后，上传审查过程中的讨论、评论以及会议纪要，从而揭示了其如何看待制造商当前实施的生物制药CMC合规策略。书中引用的大部分资料均是来源于此

“In addition, they both upload (after a biopharmaceutical medicine is market-approved) discussions, reviews, and meeting minutes during the biopharmaceutical review process, thus providing insights into how the regulatory authority currently views the current application of manufacturer’s biopharmaceutical CMC regulatory compliant strategy”

同时本书也大量引用了ICH（ International Council of Harmonisation）的共识性指南，这些监管指南也推动生物制药行业向更高标准的生产卓越性和质量控制迈进。

重点参考的ICH工具：

QbD(ICHQ8)/QRM(Q9)/PQS(Q10)/KM/EC/PACMP

因此本书的每章节均是参考了FDA、EMA及ICH等众多法规、指南文档和案例撰写而成

4. 这本书能给予CMC合规什么帮助？

随着突破性疗法和再生医学先进疗法的快速发展，从FIH（First-in-Human）到研究上市所需的临床研究时间明显缩短，这对于CMC的监管合规策略带来了巨大压力。另一方面，监管机构也充分意识到如今CMC问题可能直接导致生物制药产品的上市批准延迟。这本书着眼于该现状将探讨在加速临床路径下如何有效制定并管理CMC监管合规策略。

因此这本书所想要传递的好消息是“监管合规不再是难解之谜“。但另一"坏消息"则是"过多的信息也可能导致信息过载"，这也正是这本书的宝贵之处，它有助于从众多的公开指南中筛选出与每种特定生物制药生产工艺和产品类型相关的内容。

“This is where this book becomes invaluable (along with the help of a good CMC consultant of course) in sifting through all of the public guidance available to determine which pieces are relevant for each specific biopharmaceutical manufacturing processes and product types”

5. 2023年的书还有价值吗？

这是这本书唯一无法正面回答的问题，毕竟这超越了它出版的年代。但以我个人观点而言，这本书所期望的从来不是成为一个品类或者申报的标准，而是作为一本参考去让每一个CMC从业者理解监管在“说什么”，“想什么”以及“关心什么”，也正如这本书每一章节后满满的参考列表告诉你的一样，从框架中得到自己的理解，远比从里面寻找现有的价值和标准答案来的更有意义