宫颈癌系统治疗的发展历程
宫颈癌治疗从1890 年至今，历经 5 大阶段，2018 年正式全面进入免疫治疗时代。
1.1890s 手术治疗：Wertheim 开展首例经腹广泛性子宫切除 + 盆腔淋巴结清扫术，奠定宫颈癌外科根治基础。
2.1900s 放射治疗：Caldwell 首次使用 X 线照射治疗宫颈癌，开启局部放疗方案
3.1980s 化疗时代：GOG-26 （Gynecologic Oncology Group，妇科肿瘤学组，美国的一个妇科肿瘤学研究组织）研究证实单药顺铂对晚期宫颈癌有效，标准化疗方案成型
4.2000s 靶向治疗：2006 年贝伐珠单抗正式应用于宫颈癌，抗血管靶向治疗入局
5.2018 年 免疫时代：2013 年帕博利珠单抗成为首款 FDA 获批晚期宫颈癌免疫药；2018 年起，PD-1/PD-L1 单药免疫全面成为晚期宫颈癌核心治疗方案。
宫颈癌单药免疫治疗的固有局限
PD-1/PD-L1 单药免疫，虽然改写晚期宫颈癌治疗格局，但存在三大短板：疗效覆盖有限，获益人群窄；整体应答率偏低；副作用管控不足；因此行业全面转向PD-1+CTLA-4 双免疫联合治疗，追求疗效升级、延长患者长期生存获益。
宫颈癌双免疫治疗三代迭代
1. 双免 1.0 时代：纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗（O+Y 联合方案）
纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名： Opdivo，欧狄沃，是一种用于治疗癌症的完全人源化抗PD-1单克隆抗体）
伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy，逸沃，是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，由特异性结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4即CTLA-4，阻断其与配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞活化和增殖）
·治疗模式：两款独立单抗分开联用，同时阻断PD-1、CTLA-4 双通路
·临床疗效：用于复发转移性宫颈癌，展现明确抗肿瘤潜力
·致命安全性短板：任意TRAEs 发生率 ：80%~88%；3-4 级严重 TRAEs 高达 27%~42%；存在治疗相关死亡事件，免疫相关不良反应管控风险极高；停药率高，整体安全性挑战极大，临床普及受限
2. 双免 2.0 时代：卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4 双特异性抗体）
·设计思路：把PD-1、CTLA-4 两个靶点整合到同一个抗体分子上，试图解决O+Y 联合方案毒性过高问题
·药物结构：四价对称双抗结构，1 个抗体可同时结合 2 个 PD-1+2 个 CTLA-4 位点
·现存核心缺陷：
共用Fc段，无法实现抗PD-1和抗CTLA-4抗体骨架亚型优选，无法最大化各靶点抗肿瘤作用；
共用Fc段，两个靶点的半衰期相同，无法改变靶点配比，难以同时达到抗PD-1和抗CTLA-4抗体各自最佳血药浓度。
1.免疫过度激活风险极高：四价结构强效抑制CTLA-4，极易引发免疫过度活化，高发输液反应、各类免疫相关不良事件，
2.免疫原性强：两个靶点抗体为人源化改造异源抗体，非人源序列改造后，极易诱发人体免疫排斥，大幅升高输液不良反应概率
3.临床使用限制严苛：药物配制完成后，冷藏/ 室温总存放时长不能超过 4 小时，超时会出现蛋白变性、药物降解、杂质增多，进一步升高输液安全风险，严重限制临床用药便利性
注释：
FC段（Fragment crystallizable，可结晶片段）是抗体分子结构中的一个重要部分。FC段是抗体发挥免疫效应功能的关键区域，通过与免疫系统和补体系统的相互作用，实现抗体的防御、清除和调节功能。
FC段结构组成：FC段位于抗体分子的“Y”形结构下半部分，由抗体重链的恒定区2（CH2）和恒定区3（CH3）结构域通过链间二硫键及非共价作用连接形成。不同类型的抗体（如IgG、IgA、IgM等）的FC段结构略有差异，但核心功能区域相似。
FC段主要功能：
介导免疫效应：FC段不直接结合抗原，而是通过与免疫细胞表面的Fc受体（如FcγR、FcεR等）或补体蛋白C1q结合，触发抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体介导的吞噬作用（ADCP）等免疫效应，帮助清除病原体或异常细胞。
- 调节抗体半衰期：FC段与新生儿Fc受体（FcRn）结合，可保护抗体免受降解，延长其在体内的半衰期，对维持抗体的免疫保护作用至关重要。
- 决定抗体种属特异性：FC段的氨基酸序列在不同物种间差异较大，是区分不同物种抗体来源的重要标志，常用于免疫实验中二抗的选择。
Fab片段（Fragment antigen-binding，抗原结合片段），是抗体结构中的一个重要功能区域。
结构组成：Fab段由一条完整的轻链（包含可变区VL和恒定区CL）和重链的可变区VH及恒定区CH1组成，轻链与重链通过二硫键连接，形成一个单价结构。
功能作用：Fab段包含抗体的抗原结合位点，负责特异性识别和结合抗原，决定抗体的抗原结合特异性和亲和力，但不参与抗体的效应功能（如补体激活、细胞毒性等）。
IgG抗体的分子结构（下图）
IgG抗体这个Y形蛋白由四条肽链精密组装而成：
两条重链（H链）：从Y形中心延伸至两臂，每链包含可变区（VH）和三个恒定区（CH1、CH2、CH3）
两条轻链（L链）：仅存在于Y形两臂，由可变区（VL）和一个恒定区（CL）构成
二硫键网络：两条重链通过铰链区的二硫键连接，每条重链再通过另一组二硫键与轻链结合
3. 双免 3.0 时代：艾托组合抗体（QL1706）
齐鲁制药MabPair® 平台研发，解决 1.0、2.0 时代双免痛点。
（1）底层核心设计逻辑：差异化匹配双靶点临床需求
（2）结构与机制核心优势
·采用IgG1+IgG4 差异化抗体骨架，2:1 同源精准配比
天然抗体的基本结构：“Y”型的四肽链，由两条重链和两条轻链组成，之间由二硫键相连；重链和轻链近N端氨基酸序列变化较大，称可变区，其他氨基酸序列相对恒定，称为恒定区。
·完美规避共用Fc 段结构缺陷，两个靶点抗体独立发挥免疫调节作用
·半衰期精准匹配临床需求：PD-1 长半衰期长效抑癌，CTLA-4 短半衰期快速代谢降毒性
·结构更贴近天然抗体，大幅降低免疫原性、输液反应风险
·靶点作用强度精准贴合临床所需效应量
（3）临床综合优势
相较1.0 联合双免、2.0 双特异性抗体，在晚期宫颈癌治疗中，同时兼具卓越抗肿瘤疗效+ 优异长期安全性，全方位升级患者生存获益。
总结
1.晚期宫颈癌免疫治疗持续迭代升级，单药PD-1 存在疗效、人群、毒性局限，双免疫是必然发展方向
2.1.0 离散双药联用毒性过高、2.0 双抗存在结构缺陷、免疫风险、用药时效严苛等多重短板。
3.艾托组合抗体依托MabPair® 平台，差异化抗体结构 + 精准半衰期设计，贴合双靶点完全不同的临床治疗需求
4.3.0 时代艾托组合抗体，解决前代双免痛点，在宫颈癌治疗中实现疗效、安全性双突破，为晚期宫颈癌患者带来更长生存、更好生活质量。
