《工艺验证检查指南》学习笔记三十二:工艺验证方法

5 工艺验证方法结构化提炼

总起与分类   1. 方法分类：根据实施方法，工艺验证通常包括：

                    传统工艺验证、连续工艺确证、混合型工艺验证。

  2. 选择原则：应根据工艺验证类型及产品生产工艺技术（如批量生产模式/连续制造模式）选择相应方法。

   3. 重要声明：回顾性工艺验证不再作为工艺验证的一种方法。

5.1 传统工艺验证 |前验证：首选方法，用于新产品/新工艺上市前。在商业规模下，基于风险确定批次（通常连续三批）。

同步验证：极个别情况（如药物短缺、产量极小）下使用，需加强监控。

5.2 连续工艺确证

利用先进技术（如过程分析技术PAT）对工艺性能进行连续监控和评估，可替代传统方法。适用于不同阶段和规模，以在线数据为主。

5.3 混合型工艺验证由传统方法与连续工艺确证方法组合而成。基于充分的产品与工艺知识，可在商业化后采用，或用于变更后及持续确认。

知识点

一、根本性转变：宣告“回顾性验证”的终结指南开篇明确 “回顾性工艺验证不再作为工艺验证的一种方法”，这是一项具有里程碑意义的声明。它彻底否定了 “先生产，后补数据” 的旧有合规思路，确立了现代工艺验证必须是前瞻性的、基于设计的科学活动。质量必须是“做进去”和“控出来”的，而不能靠“事后挑出来”和“数据凑出来”。这为后续所有方法的应用定下了 “事前证明” 的总基调。

二、方法谱系：三种方法的定位与关系指南提供的三种方法并非简单的并列选项，而是一个适应不同技术阶段与产品特性的“方法工具箱”，其关系是演进与互补的。

传统工艺验证（5.1）：基石与基准

——核心：以 “前验证” 为代表，在商业化生产前，通过有限的、离散的批次（如连续三批）来证明工艺的稳健性。

——适用场景：绝大多数批次生产模式的药品，尤其是工艺复杂、变异来源多、尚未积累足够在线数据的产品。它是目前监管体系最熟悉、接受度最高的方法。

——内在局限：其结论——“工艺可行”——建立在统计抽样和参数空间离散点测试的基础上。它像对工艺进行几次“深度活检”，但不能等同于“全程实时监护”。

连续工艺确证（5.2）：基于先进技术的理想形态

——核心：利用过程分析技术（PAT） 等工具，在生产过程中连续、实时地获取关键质量属性数据，并通过对海量数据的分析来确证工艺始终受控。

——本质：它用 “全量数据流分析” 替代了传统的 “离散批次抽样检验”。理想状态下，它意味着每一刻的生产都在被验证。

——适用前提：高度依赖对工艺的深刻理解、先进的在线检测与控制技术、以及强大的数据管理与分析能力。更适用于连续制造模式或工艺参数与质量属性关系极其明确的场合。

混合型工艺验证（5.3）：务实与演进的选择

——核心：传统方法与连续监控技术的结合。例如，使用传统“前验证”完成初始的工艺确认，随后在商业化生产中，对部分已充分理解的单元操作采用连续监控，而对其他高风险或复杂的步骤仍保留传统的批次放行检测。

——）战略价值：这是一种务实且科学的演进路径。它允许企业在不完全具备全流程连续监控能力时，逐步引入先进技术，提升对特定环节的控制水平。它体现了从“离散验证”向“持续验证”的过渡。

三、选择逻辑：如何匹配“验证类型”与“工艺技术”指南要求根据 “工艺验证类型” 和 “产品生产工艺技术” 选择方法。这是一个二维决策模型：

四、特别关注：同步验证的“极个别”性质指南将同步验证严格限定于 “极个别情况”（药物短缺危及患者、需求量极小）。这强调了其高风险属性。采用同步验证，意味着在工艺未得到充分确认前，产品已上市流通。因此，必须配套远超常规的监控与管控措施，并需与监管机构进行事先沟通。它绝非简化流程的捷径，而是基于公共健康利益的特殊风险权衡。

五、整合视图：方法演进与生命周期管理三种方法在工艺验证生命周期中可呈现动态演进关系：

这种演进的核心驱动是对工艺理解的不断加深和控制技术的持续进步。

结论：方法服务于目标，技术赋能于科学总论勾勒出的方法谱系，其根本目标是为“工艺受控”提供最恰当的科学证据。选择何种方法，取决于企业对于 “需要多少证据、以何种频率、通过何种方式获取” 的科学判断。这要求企业超越对固定模板的套用，真正基于对产品和工艺的理解，制定出最具说服力的验证策略。从宣告回顾性验证的终结，到拥抱连续工艺确证，本章指引着行业从“合规性验证”迈向“科学性验证”的未来。