“这是一个命题作文啊，就是我觉得有点难的是什么呢？就是告诉我们说我们的 ARDS 研究，我们自己做了什么，我们怎么想的，我们怎么做的。所以我这个作者，你看我写了一堆，其实都是他们给我提供的 —— 贝塔刘玲教授、杨毅教授、袁雪燕教授，以及我们的团队。

那么说到 ARDS 的时候，ARDS 是什么？ARDS 是一个重症患者死亡的重要原因，它在临床以及在基础研究方面，应该说有一堆困难的问题。因为我们知道患病率高，这是我们的数据，高病死率、高致残率。那么这样的数据，我们不管是国际的（就是我们中国也参与的那个 Long SAFE 研究），还是我们自己的刘玲教授发表在 GTD 上面的国内流行病学调查，都验证了这样的结果。

所以大概率我们说，临床到底有什么问题，说是应该做什么研究的时候，实际上我们说，不是我们想做什么研究，而更多的是说我们的病人会遇到哪些困难，我们在临床上有哪些困难没有解决，然后针对这些问题，我们怎么去做研究，然后针对这些研究，我们怎么又回到临床。所以我们说临床研究呢，我们的研究应该以临床问题为主线，那这个主线实际上一方面，我们知道发病机制是最根本的，因此围绕发病机制的探索，进一步到分型和精准治疗，以及全周期的呼吸支持，大概总体是这样一个思路。那我们分别来看，因为大家说这样好像还不知道你们到底在干什么。

我们首先说 ARDS 的发生机制上面来讲，大家有什么困难？当然我们说，如果是肺内原因的 ARDS，不管是病毒还是细菌，其实我们知道病原微生物直接在肺部的损伤，这是一类。但是我们可能更多不太知道的是，为什么刚刚说的腹腔感染、菌血症或者胰腺炎，会导致 ARDS？其实这可能是我们现在大家关注的 —— 一个是直接原因，一个是间接原因。也就是我们说，在这里头探索肺损伤的机制的时候，我们可以去研究肺内的，也可以研究间接原因的，但我们觉得我们团队的重点是在间接原因的，几乎这里头所有的研究都是来自于我们自己的团队，或者是我们参与的工作。

那么这里头我们首先来说，为什么我们知道肺外的一些病因会导致 ARDS 的时候，因为我们只有知道它的因素，才能阻断它，才能不让病人发生 ARDS，其实就是基于这样一个想法。那么实际上这是比较早的，我们刘爱然教授在 UCSF（加州大学旧金山分校）的时候，他们首先用什么呢？用内皮细胞提出来的囊泡 —— 细胞外囊泡，去给肺灌注，结果发现能复制肺损伤。那我们进一步会发现这些囊泡来自哪里？结果发现大部分来自内皮细胞。那我们由此就会认为，有没有可能一个感染也好、创伤也好，由于这些炎症刺激，让内皮细胞释放这些囊泡，然后去打击肺呢？实际上这些囊泡是可以引起肺损伤的，所以这是我们自己去年发表的研究。

那我们就去想了，既然来自内皮细胞的这些囊泡能够导致前面说的情况，那它怎么去打击肺呢？那我们就首先注意到中性粒细胞，因为我们注意到这个囊泡可以导致肺损伤，而在进一步的研究中发现，这批囊泡会被中性粒细胞吞噬，中性粒细胞活化以后 —— 如果我们把中性粒细胞耗解掉或者去除掉，结果肺损伤就改善了。也就是说，我们看到肺外原因导致肺损伤的这个路径，如果我们不让这些中性粒、单核细胞活化的话，肺损伤是能够被阻断的。那我们进一步通过转录组、蛋白组学等方法去筛选，筛完以后发现，NF-κB（核因子 κB）这样一条通路，还有 ITGA4（整合素 α4）作为它的受体，所以就发现通过这样一条通路来激活单核细胞，而把这条通路阻断以后，单核细胞不被活化，就不会导致肺损伤。

所以我们说基本上得出这样一个结论：当腹腔感染、胰腺炎、创伤也好，它可能会激活内皮细胞，损伤内皮细胞，内皮细胞释放的物质会让外周血中的单核细胞活化，然后单核细胞到了肺里就把肺损伤了；而如果把这个过程阻断的话，就有可能实现 ARDS 的预防。所以大家说临床的问题是 “为什么肺外原因导致 ARDS”，实际上这里部分解释了这样的问题。

那么大家说，你们做了单核细胞，那为什么不看看中性粒细胞呢？因为中性粒细胞不是大家认为最重要的细胞吗？而且以前我们早期的研究也发现，如果在 CLP（盲肠结扎穿孔，用于构建腹腔感染模型）模型的时候，把中性粒细胞先减少，结果 CLP 模型就不能导致 ARDS 了，所以中性粒细胞活化导致肺损伤，这是大家公认的。那这里头其实非常有意思的是什么呢？我们注意到这样一个现象（具体方法就不说了）：在腹腔感染 CLP 模型里，我们可以看到中性粒细胞会进入腹腔感染部位，在感染部位被活化以后，它会再回到血循环里，我们叫 “逆向跨内皮的中性粒细胞”—— 也就是被活化的中性粒细胞，反过来再到肺里，就可以导致肺损伤。所以在动物实验里证明了这样的结果，而进一步筛选哪条通路是关键的时候，同样发现相关通路是导致逆向跨内皮中性粒细胞引发肺损伤的重要原因，这样的结果在临床病人身上也能得到进一步证实。

所以其实我们说，之前不知道为什么肺外原因导致 ARDS，现在清楚了：中性粒细胞在感染部位被活化以后，到肺里去是导致肺损伤的重要原因。这样的一个想法其实挺有意思，解释了间接原因的 ARDS 的发生机制。

接着我们还看到，肺部的微环境对肺损伤是有影响的，这是托伦特他们的研究，肺部微环境对 ARDS 治疗疗效是有影响的，但具体里头主要指干细胞的分化方向。那我们就注意到，内皮来源的这些囊泡，可以通过下调 MSC（间充质干细胞）中的 IDH2（异柠檬酸脱氢酶 2），影响 α- 酮戊二酸的生成，进而影响 TAT（酪氨酸转氨酶），影响肺修复。那反过来，如果我们上调这条通路，它的修复能力就会增强，所以其实这可以形成一个新的治疗范式，也就是现在基础研究方面，我只是拿了我们几个研究，来说明为什么肺外原因会导致 ARDS，以及可能的干预途径。

好，那么这是一个方面，我们解决了 “为什么腹腔感染、胰腺炎、菌血症能导致 ARDS” 的机制问题，但大家会问 “今天你能告诉我怎么去治疗吗”？现在我们已经有一些明确的路径，这些路径需要在临床上进一步验证，以及未来的转化。

第二方面，呼吸支持，这是大家临床上特别熟悉的，刚才刘丁教授提问的时候，其实提的就是这些问题：什么时候插管、怎么上通气、怎么做器官支持、怎么做撤机。其实在这个过程中，我们的研究其实从 90 年代就开始了，我自己在做硕士和博士、在北京协和医院的时候，那时候也在做撤机相关研究，等会我会把当时的一些文章告诉大家。

我们看到，ARDS 患者进行机械通气时，什么时候插管、什么时候终止，大家看上去是清楚的，虽然我们有很多规范、各样的流程告诉我们该插管或拔管，但整个过程中，真的清楚吗？其实尤其是新冠让我们更不清楚了，新冠的病人让我们更难判断插管时机。那在这个过程中，一方面是插管时机的问题，另一方面是非生理因素、生物学因素的影响，比如在 COVID-19 中，如何识别呼吸机该升级、该撤机的情况。那我们首先从 COVID-19 的流行病学、清醒俯卧位、早期的氧合指标（比如 ROX），以及机械通气策略，分别给大家介绍。

刚才马彭林说 “不是我们最早提出来的”，我觉得这是不自信的表现，其实这篇发表在 ICM（《Intensive Care Medicine》）上的 “沉默性低氧血症” 研究，是我们最早提的，首先在线发表（online），国际上最早在线以后，过了几个月其他研究才跟进。为什么当时会关注这个呢？因为在 2 月初的时候，其他西方国家还没有 COVID-19 病例，我们团队里谢剑锋教授、阿德斯拉斯基，我和 Artslexis 是共同通讯作者，还有杜斌教授，我们当时提出 “重症 COVID-19 是 critical care 的危机”，同时发现很多病人有沉默性低氧血症 —— 就是没有症状，但血氧低。所以在比较早的时候，我们在 ICM 上发表了 COVID-19 患者的整体特征，看到呼吸衰竭和其他器官衰竭其实不常见，但总体来讲，重症 COVID-19 患者的病死率非常高，也找到了相应的独立危险因素。

与此同时，潘纯教授当时在武汉和我们一起工作，这篇文章（关于 COVID-19 患者肺可复张性）是劳伦布杀作为共同作者，这是第一篇关于 COVID-19 患者肺可复张性的报告，全世界当时都不知道 COVID-19 患者肺可复张性如何，我们的研究告诉大家 “有一部分患者肺可复张”，以及怎么去评价，还指出俯卧位有可能改善肺可复张性。

与此同时，我觉得我们可以很骄傲地说，清醒俯卧位作为 COVID-19 无创通气策略，是我们最早提出来的，这是孙菁教授和杨毅教授主导的研究。清醒俯卧位就是 “先让病人俯卧，不行了再插管”，避免过早插管导致肺损伤。这篇文章投给《Annals of Intensive Care》的时候，三天之内被接收，第四天就在线发表，我们觉得这是非常快的记录。

那我们回到清醒俯卧位，提出这个想法以后，需要解释它的机制。刘玲教授和谢剑锋教授做了相关研究：俯卧位到底怎么改善 COVID-19 患者的氧合？结果发现，俯卧位肯定能改善氧合，而且这种改善更多与 V/Q（通气 / 血流）比例有关，还与减少死腔有关 —— 这和以前的想法不一样。

接着大家会问：“这样的俯卧位能改善结局吗？” 当然，有国外研究（洋人研究）告诉我们，俯卧位通气好像不改善结局，那光改善氧合意义就不大了。但我们也注意到，有人提出 “不改善结局可能是因为俯卧时间不够”，也许时间是关键。所以我们赶紧设计了一个临床研究，由刘玲教授负责，把患者分成两组：一组是常规俯卧位组（临床医生觉得俯多长时间就俯多长时间），另一组是强制俯卧位组（必须俯卧 12 个小时以上）。结果发现，两组俯卧时长分别是 12 个小时左右和 5 个小时左右，强制俯卧组的插管率和 28 天病死率显著下降。这篇文章我们最早投给《JAMA》，送审后五个评审专家里四个认为 OK，一个评审说 “你们怎么能让病人强制趴在那？涉及人权（human right）”，所以被拒了。之后 ICM 的总编说 “你们投给我们吧”，我们就投了，后来发表在 ICM 上，这篇文章马上就要见刊。那我们看到，俯卧位多长时间有意义？大概 8~12 个钟头是比较合适的。

再接着说插管时机的问题，武汉早期数据（也发表在 ICM 上）显示，从无创通气或高流量氧疗转为有创通气时，延迟插管的患者病死率最高，所以插管时机变得很重要。那怎么让插管时机恰当呢？刘玲教授自己的研究发表在柳叶刀的大子刊上，提供了一个简单的工具，告诉临床医生 “该插管了，不要再等了”，这个工具的线上使用率已经在 20 万次以上。

不仅如此，我们在新冠时还发现，潮气量太大的病人结局往往不好，容易出现气压伤、加重病情恶化。大家都知道以前有 ROX（氧合指数相关指标），那我们能不能把潮气量加进去呢？所以我们提出了 VOX 指标，这个指标除了包含氧合指标，还加入了潮气量 —— 潮气量越大，VOX 值越小。这篇研究发表在《Blue》（推测为《BMJ Open Respiratory Research》）上，结果显示，用 VOX指标判断早期插管，效果明显优于 ROX 指标，也优于简单模型。现在我们自己还在做 VOX 和  ROX 的比较研究，也看到国外团队在做类似的事。

那接着是潮气量和 PEEP（呼气末正压）的设置问题，在俯卧位通气治疗里，我们比较早的时候就注意到，低顺应性和高顺应性的病人，其肺的应力和应变改变对病情影响不同。尤其是低顺应性的病人，怎么选潮气量？刚才说 6ml/kg 的潮气量，对低顺应性病人来说可能还是偏大的。那我们有没有可视性的 EIT（电阻抗断层成像）方法，通过潮气量递增的方式来选择最佳潮气量？PEEP 设置也是同样的问题，今天我们需要平衡肺过度膨胀和塌陷，来找最佳 PEEP。这方面的研究今年 1 月 9 号刚刚在线发表在《Blue》上，我们看到，高可复张性和低可复张性的病人，PEEP 的匹配度是完全不一样的。那这样的想法能不能改善临床结局呢？我们设计了临床研究，分组对比高可复张性和低可复张性病人，相关研究发表在某杂志上，但初步结果显示结局没有差异，可能是我们的病人选择有问题，这部分就不跟大家多说了。

那俯卧位通气是万金油吗？实际上回到临床会发现，俯卧位通气在早期（第二天）能改善患者状况，后期就没用了。

再说到拔管，呼吸功是我们早期关注的指标，包括通过 NAVA（神经肌肉电活动）指导撤机。针对困难撤机的病人，我们做的 RCT 研究发表在《Anesthesiology》上，结果证实这种方法能改善结局。

ARDS 精准治疗方面我就不多说了，不管是形态学分型还是高炎症分型，其实都可以指导机械通气和激素治疗。

所以最后一张幻灯片，对 ICU 医生来讲，今天走到这里，ICU 医生的梦想是什么？或者说 ICU 医生未来想成为什么样的医生？我觉得是能够把重症病人治好，让他们重返社会（Saving life）。但在这个过程中，我们一定要注意：怎么才能做一个好的 ICU 医生？也许临床上病人会给我们提一堆问题，这些问题怎么转化为科学问题，这些科学问题又怎么用科学研究来解决，而解决科学问题后，又怎么反过来解决临床问题 —— 这是关键。所以也就是说，如果你的研究不能解决病人的问题，那都是耍流氓。其实对重症医生来讲，梦想就是 “病人的问题，我们通过研究来解决，进而改善病人的结局”，我觉得这就是重症医学人的梦想。谢谢大家。”

（一）ARDS 基础认知：核心特征与研究主线

（二）ARDS 发病机制研究：肺外病因的关键路径（流程图）

补充：逆向跨内皮中性粒细胞的特殊作用

•路径：腹腔感染部位→中性粒细胞浸润并活化→逆向跨内皮进入血循环→迁移至肺→肺损伤

•验证：动物实验（CLP 模型）+ 临床患者数据

•关键通路：特定通路调控逆向迁移过程

（三）呼吸支持策略：COVID-19 相关创新研究

（四）插管与撤机：关键技术与指标

1. 插管时机判断工具对比

2. 潮气量与 PEEP 设置（示意图）

3. 撤机技术

•核心方法：NAVA（神经肌肉电活动）指导撤机

•适用人群：困难撤机患者

•证据级别：RCT 研究，发表于《Anesthesiology》，证实改善结局

（五）研究理念与 ICU 医生目标

1.核心理念：临床问题→科学问题→研究解决→回归临床（避免 “无临床价值的研究”）

2.ICU 医生梦想：治好重症患者，使其重返社会（Saving life）

3.关键提醒：研究需聚焦 “患者实际困难”，而非单纯追求理论突破