图1 轴位T1加权像(A)、轴位T2加权像(B)及轴位T2-FLAIR加权像(C)显示胼胝体膝部小钳区（箭头所示）存在特征性信号异常。该信号异常在T1加权像上呈低信号，在T2/FLAIR加权像（液体衰减反转恢复序列）上呈高信号，呈现典型的‘火焰’样形态，与猞猁耳特征极为相似。此外，还可见脑室周围白质高信号，尤其在枕角区域（虚线箭头所示）。另，头侧轴位T2加权像(D)显示轻度全脑萎缩，表现为脑沟间隙及脑室体积相对于年龄而言增大。

图2 脑胼胝体矢状T1加权像(A)显示整个胼胝体弥漫性变薄，且以胼胝体前部（箭头所示）为著。整个脊柱矢状T2加权序列（B、C）未见脊髓显著异常，亦无提示脊髓变薄或脊髓高信号的特征，该结果经轴位T2加权序列证实。

磁共振T2加权成像在轴位(a)和矢状位(b)平面显示：轴位图像可见侧脑室额角尖端T2信号增强，呈“猞猁耳”征（箭头所示）；矢状位图像则清晰显示胼胝体萎缩（箭头所示）。

基于两篇文献的综合学习：

1. Singh S, et al. BMJ Case Rep 2021: SPG15型HSP的"lynx ears"征象

2. Chojdak-Łukasiewicz J, et al. Int J Mol Sci 2023: SPG11型HSP临床、遗传与神经影像学特征

一、疾病概述与定义

1.1 基本定义

• 遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP） 是一组遗传性神经退行性疾病

• 核心病理特征：皮质脊髓束和后柱脊髓白质进行性变性

• 核心临床表现：下肢进行性痉挛性截瘫，表现为肌张力增高、痉挛和无力

• 流行病学：全球患病率约1-10/100,000，地中海和中东地区更高（近亲结婚率高）

1.2 疾病分类

• 纯型（Pure Form）：仅表现为痉挛性截瘫

• 复杂型/复合型（Complicated Form）：除痉挛性截瘫外，还伴有其他神经系统表现（认知障碍、行为改变、周围神经病等）

• 遗传异质性极高：>70个基因位点被鉴定，所有遗传模式均有报道（常染色体显性、常染色体隐性、X连锁、线粒体）

二、主要临床特征

2.1 核心症状

2.2 发病特点

• 发病年龄：变异大，SPG11型通常在4-36岁（平均14.3岁），晚发型（50-60岁）少见

• 病程：隐匿性进展，逐渐加重

• 家族史：13-40%病例为散发性（无家族史），给诊断带来挑战

三、关键基因型与表型

3.1 SPG11型（最常见常染色体隐性HSP）

• 基因：SPG11/KIAA1840，位于染色体15p13-21

• 编码蛋白：Spatacsin（含2443个氨基酸）

• 发病率：占所有HSP的8%，占HSP-TCC（薄胼胝体）的26.2%

• 突变类型：

• 移码变异最常见（54%）

• 无义突变（23.2%）

• 剪接位点变异

• 大片段缺失/重复（约10%）

• 功能机制：Spatacsin功能丧失导致溶酶体脂质清除障碍，脂质在溶酶体累积

3.2 SPG15型

• 基因：ZFYVE26，编码Spastizin蛋白

• 临床表型：类似SPG11，表现为复杂型HSP伴薄胼胝体

• 文献病例：23岁女性，7年病程，已轮椅依赖

四、神经影像学特征（MRI核心表现）

4.1 "Lynx Ears"征象（猞猁耳征）

定义：轴位T2/FLAIR序列上，胼胝体膝部（forceps minor）区域呈高信号，在轴位图像上形似猞猁耳尖的毛簇

影像学特征：

• 位置：侧脑室前角旁的胼胝体膝部白质

• 信号：T1低信号，T2/FLAIR高信号

• 对称性：双侧对称性分布

• 敏感性：在SPG11/SPG15型HSP中敏感性高达77%

• 特异性：特异性高达100%

诊断价值：

• 强烈提示SPG11或SPG15型HSP

• 与薄胼胝体同时出现时，诊断特异性进一步增加

• 可能出现在症状前期（尚不明确，需进一步研究）

4.2 胼胝体变薄（Thin Corpus Callosum, TCC）

• 发生率：SPG11型中常见，约1/3常染色体隐性HSP出现

• 分布：通常在胼胝体嘴部、膝部和体部最明显

• 性质：可能是萎缩性改变（非发育不良），有研究显示1年内可进行性体积减小

• 鉴别：需与生理性胼胝体变薄鉴别

4.3 其他MRI表现

• 脑萎缩：轻度全脑萎缩，脑室、脑沟增宽

• 脑室周围白质高信号：常沿侧脑室枕角分布

• 脊髓MRI：早期可正常，后期可见脊髓萎缩（颈胸段）

五、诊断流程与策略

5.1 临床诊断标准

1. 核心标准：进行性下肢痉挛性瘫痪 + 锥体束征（肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性）

2. 支持标准：认知障碍、括约肌功能障碍、薄胼胝体、Lynx Ears征象

3. 排除标准：排除获得性病因（多发性硬化、脊髓压迫、维生素缺乏等）

5.2 影像学诊断

MRI检查必做序列：

• 轴位T2WI/FLAIR（寻找Lynx Ears征象）

• 矢状位T1WI（评估胼胝体厚度）

• 全脊髓MRI（排除其他病因）

关键征象识别：

• Lynx Ears征象：侧脑室前角旁对称性FLAIR高信号

• 胼胝体变薄：嘴部、膝部、体部萎缩

• 注意伪影：需与正常胼胝体-尾状核角胶质增生鉴别

5.3 遗传学诊断

检测方法：

1. 下一代测序（NGS）/全外显子测序（WES）：首选方法，可筛查所有外显子

• 局限性：无法检测大片段缺失/重复

2. 靶向基因检测：当临床表型高度提示特定基因时（如SPG11）

3. 染色体微阵列：用于检测大片段CNV（拷贝数变异）

诊断率：HSP患者总体遗传诊断率为29-49%（51-71%未能明确遗传诊断）

SPG11检测要点：

• 基因大（40个外显子），无明确突变热点

• 推荐全基因分析

• 发现意义未明变异（VUS）时需结合临床

六、鉴别诊断

6.1 需排除的获得性疾病

• 多发性硬化（MS）

• 脊髓型颈椎病

• 维生素B12缺乏

• 肾上腺脑白质营养不良

• 人类T淋巴细胞病毒（HTLV-1）感染

6.2 其他遗传性疾病

• Marchiafava-Bignami综合征：也可出现Lynx Ears征象，但无SPG11/15突变

• Charcot-Marie-Tooth病：SPG11突变可表现为CMT表型

• 肌萎缩侧索硬化（ALS）：SPG11可表现为下运动神经元受累

• 其他HSP亚型：需通过基因检测鉴别

七、治疗与管理

7.1 对症治疗

7.2 新兴治疗

• 高频重复经颅磁刺激（HF-rTMS）：刺激M1区下肢代表区，可能改善SPG11症状

• Miglustat：抑制糖鞘脂合成，在SPG11小鼠模型中显示可减少脂质累积

• 基因治疗：尚在研究阶段

• 临床试验：多项临床试验进行中

7.3 遗传咨询

• 明确诊断后需对家庭成员进行遗传咨询和检测

• 常染色体隐性遗传：父母为携带者，再发风险25%

• 需评估无症状亲属的携带状态

八、预后与病程

• 长期预后：SPG11型HSP患者预期寿命有限，疾病呈进行性发展

• 功能预后：多数患者最终需轮椅辅助

• 认知预后：认知功能进行性下降，影响生活质量

• 监测：需定期评估运动功能、认知功能、括约肌功能

九、患者视角（来自BMJ病例）

23岁女性SPG15患者心声：

"我长期遭受这种致残性疾病的折磨，咨询过多家医疗中心，但病因始终未明。最终通过MRI和后续检测，我了解到了问题的根源。虽然被告知尚无根治方法，但至少知道了病因让我感到些许安慰，而且我的家人也将因此接受疾病筛查。"

临床启示：明确诊断对患者心理有重要意义，即使无有效治疗，也能帮助家庭规划和遗传风险评估。

十、关键学习要点

10.1 核心知识点

1. Lynx Ears征象是诊断SPG11/SPG15型HSP的高度敏感且特异的MRI标志

2. 胼胝体变薄是HSP-TCC的核心特征，但需鉴别先天性与获得性

3. HSP具有极端遗传异质性，临床表现与基因型相关性差

4. MRI应作为疑似HSP患者的常规检查，可指导后续基因检测

5. SPG11是最常见的常染色体隐性HSP，占HSP-TCC的26.2%

10.2 临床实践建议

• 对年轻起病的痉挛性截瘫患者，无论是否有家族史，都应考虑HSP

• MRI发现Lynx Ears征象或胼胝体变薄，必须推荐基因检测（优先WES/NGS）

• 全脊髓MRI有助于排除其他病因，但早期HSP脊髓MRI可正常

• 无家族史的散发病例占13-40%，不能因此排除HSP诊断

• 确诊后必须提供遗传咨询，评估家族成员风险

10.3 研究前沿

• 病理机制：Spatacsin/Spastizin功能丧失导致溶酶体脂质代谢障碍

• 影像学：DTI、VBM等高级影像可早期发现微结构改变

• 治疗：靶向脂质代谢的Miglustat、神经调控（rTMS）等处于探索阶段

• 基因型-表型关系：仍需大规模队列研究明确修饰基因和环境因素作用

十一、总结

遗传性痉挛性截瘫是一组临床和遗传高度异质性的神经退行性疾病。MRI的 "Lynx Ears"征象 和胼胝体变薄是诊断SPG11/SPG15型HSP的关键线索。临床医生应对年轻痉挛性截瘫患者保持高度警惕，即便无家族史也应考虑HSP可能。早期影像学识别结合现代基因检测技术（WES/NGS）可显著提高诊断率，为患者和家庭提供精准的遗传咨询和预后评估。目前虽无根治方法，但综合对症治疗和康复可显著改善生活质量，新兴靶向治疗为未来带来希望。