复发性流产合并抗磷脂综合征，是生殖医学与风湿免疫领域常见的一类病理妊娠病因。临床公认的一线治疗方案——小剂量阿司匹林联合低分子肝素，以及必要时加用的羟氯喹、糖皮质激素等药物，在药品说明书中均未包含抗磷脂综合征这一适应症，且均标注妊娠期及哺乳期慎用，属于典型的超说明书用药。为落实2021年《中华人民共和国医师法》对超说明书用药的管理要求，统一全国诊疗思路，保障母胎安全，规范知情同意与风险防控，中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会组织全国多学科专家，制定本《复发性流产合并抗磷脂综合征超说明书用药中国专家共识（2024）》。一、超说明书用药：定义、法律依据与临床管理
（一）什么是超说明书用药
超说明书用药，是指药品在临床使用中，其适应症、给药方法、使用剂量、用药途径、适用人群等任何一项，超出了药品监督管理部门批准的说明书范围的用法。在复发性流产合并抗磷脂综合征的治疗中，阿司匹林、低分子肝素、羟氯喹、糖皮质激素等核心药物，均因说明书未收录抗磷脂综合征、未批准用于妊娠期预防流产，而属于超说明书用药。（二）法律依据（2021《医师法》第二十九条）
- 优先遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书。
- 只有在尚无有效或者更好的治疗手段的特殊情况下，医师在取得患者明确知情同意后，才可采用说明书未明确但拥有循证医学证据的用法开展治疗。
- 超说明书用药并非随意用药，必须满足“循证证据+知情同意+无更佳方案”三大前提。
（三）临床管理核心要求
- 必须建立多学科协作机制，包括产科、生殖医学、风湿免疫科、临床药学、护理等共同参与。
- 从必要性、有效性、安全性三个维度，严格论证超说明书用法的合理性。
- 定期更新、完善知情同意书内容，确保患者完全理解、自愿同意。
- 超说明书用药是药品不良事件的危险因素之一，医生必须充分告知风险，熟练掌握不良反应监测与处理流程。
二、核心概念与诊断标准
1. 复发性流产（RSA）
我国定义：与同一配偶连续发生2次及以上，在妊娠28周之前的妊娠丢失，包括早期流产、死胎，同时包含生化妊娠。- 内分泌因素（甲状腺功能异常、多囊卵巢、黄体功能不全等）
2. 抗磷脂综合征（APS）与产科APS（OAPS）
APS是一种以血栓形成、病理妊娠为主要临床特征，同时伴随实验室检查持续性抗磷脂抗体阳性的自身免疫性疾病。它是复发性流产最重要的病因之一，在复发性流产人群中发病率约15%。必须同时满足：至少1项临床标准 + 至少1项实验室标准- 任何器官或组织发生1次及以上的动脉、静脉或小血管血栓事件，血栓必须有影像学或组织学证据；组织病理学若提示血栓形成，血栓部位血管壁无血管炎表现。
￮孕10周及以后发生1次或1次以上不明原因胎儿死亡，超声或胎儿外观无形态异常；￮孕34周以前，因子痫、重度子痫前期或胎盘功能不全导致1次及以上早产，胎儿无形态结构异常；￮孕10周以前，发生连续3次或3次以上不明原因自然流产，已排除遗传、解剖、内分泌因素。•ELISA法检测：中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（＞40 GPL/MPL，或＞99百分位）；•ELISA法检测：中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（＞99百分位）。典型OAPS：至少1项病理妊娠临床标准 + 至少1项实验室标准。本共识OAPS定义完全参照2020年中华医学会围产医学分会《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》。3. 难治性OAPS
典型OAPS患者，既往已经出现抗磷脂抗体相关的不良妊娠结局，在接受阿司匹林+低分子肝素规范联合治疗后，仍然发生以下任一情况：4. 灾难性APS（CAPS）
APS的罕见、危重、特殊类型，又称Asherson综合征、爆发性APS、恶性APS。��重要说明：非典型OAPS、反复种植失败等情况，因循证医学证据不足，不在本共识讨论范围。三、共识制定方法
1.参考依据：ACOG、EULAR、ACR等国际权威指南，以及最新临床研究证据。2.方法学：采用两轮德尔菲法进行全国专家意见征询。3.工作组构成：产科、生殖医学、风湿病学、临床药学等多学科专家。4.证据检索：覆盖PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、万方、维普、CBM等主流数据库。5.证据分级：按照牛津循证医学中心标准，分为Ⅰ~Ⅴ级。7.制定流程：证据检索→证据评价→初稿拟定→两轮专家问卷→线下会议评议→公开征求意见→最终定稿。8.全程遵循中华医学会《CSRM指南共识制定规范（2016）》要求。四、8类药物超说明书用药
（一）小剂量阿司匹林（LDA）
药物机制：非甾体抗炎药，非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，通过减少血小板中血栓素A₂生成，抑制血小板聚集、预防血栓。说明书适应证：用于抑制血小板黏附聚集，减少心肌梗死、短暂性脑缺血、脑梗死风险。专家建议
计划妊娠患者：整个妊娠期每日口服50~100 mg；妊娠36周后可停用；理想在分娩前7~10天停用。（证据等级Ⅱa，强推荐）整个妊娠期每日口服50~100 mg。（证据等级Ⅱb，强推荐）循证依据
•ACOG 2018、EULAR 2019、2020中国产科APS共识一致推荐。•多项荟萃分析证实：LDA联合LMWH可显著降低流产率，提高活产率。安全性与注意事项
•妊娠最后3个月禁用＞300 mg/d高剂量，高剂量可通过胎盘，增加产后出血、胎儿畸形风险。•小剂量（50~100 mg）孕期安全性高，不增加胎儿畸形风险，但可能轻度增加阴道出血风险。•监测：出血倾向、血小板计数、凝血功能；可结合血小板聚集功能、血栓弹力图调整。- ￮糖尿病患者：与胰岛素/口服降糖药联用，降糖作用增强，低血糖风险升高
- ￮联用糖皮质激素：长期大量使用，消化道溃疡、出血风险升高
（二）低分子肝素（LMWH）
药物特点：分子链＜18个糖单位，不通过胎盘、出血率低、无胎儿致畸性，是妊娠期抗凝首选药物。抗FXa活性高，抗FXa/抗FⅡa效价比（2~4）:1。说明书适应证：预防/治疗静脉血栓、不稳定心绞痛、心梗。专家建议
- •怀孕后：LDA口服+预防剂量LMWH皮下注射；（证据等级Ⅰa，强推荐）
- •分娩后：预防剂量至少使用6周；（证据等级Ⅳ，弱推荐）
- •怀孕后：LDA口服+治疗剂量LMWH皮下注射；（证据等级Ⅰa，强推荐）
- •分娩后：治疗剂量至少使用6周；（证据等级Ⅳ，弱推荐）
预防剂量与治疗剂量
预防剂量
治疗剂量
•达肝素：200 IU/kg每日1次，或100 IU/kg每12小时1次安全性与监测
•监测：出血症状、凝血功能（每24周）、肝肾功能（每12月）。•特殊人群（肥胖、消瘦、肌酐清除率＜30 mL/min）：必须监测抗Xa活性。•警惕肝素诱导血小板减少症（HIT）：血小板下降30%~50%需立即停药，可换用磺达肝癸钠。（三）磺达肝癸钠
药物特点：人工合成戊多糖，特异性抑制FXa，不与血小板因子Ⅳ结合，不诱发HIT，半衰期17~21小时。说明书适应证：骨科手术血栓预防、不稳定性心绞痛/心梗。专家建议
LMWH治疗期间出现以下情况时，可谨慎使用磺达肝癸钠替代：安全性与注意事项
•高风险人群：体重＜50 kg、肾功能不全、严重肝功能不全。•区域麻醉：术前停用**24天**，术后68小时、拔管≥12小时且充分止血后再给药。（四）羟氯喹
药物作用：免疫调节剂，抗炎、免疫调节、保护血管内皮、稳定溶酶体膜。说明书适应证：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）。专家建议
妊娠前即加用，妊娠期全程维持（证据等级Ⅰb，强推荐）循证依据
•EULAR 2019、ACR 2020、2020中国产科APS共识一致推荐。•临床研究：可降低aPL滴度，难治性OAPS活产率从62.5%升至97.1%。•可使抗Ro/SSA相关胎儿心脏传导阻滞风险降低约50%。安全性与监测
- •主要不良反应：眼毒性，用药前基线眼科检查，无高危因素5年后每年筛查。
- •心脏毒性：罕见，与长期大剂量相关，高危人群查心电图。
（五）糖皮质激素（GC）
药物分类
专家建议
•推荐：小剂量泼尼松≤10 mg/d，或等效不含氟糖皮质激素（证据等级Ⅴ，弱推荐）安全性与风险
•风险：妊娠期糖尿病、高血压、胎膜早破、FGR、胎儿唇腭裂风险轻度升高。•用药期间：补钙+维生素D、胃黏膜保护、监测血压/血糖/体重、预防感染。（六）环孢素（CsA）
药物特点：选择性免疫抑制剂，抑制T淋巴细胞活化增殖。说明书：器官移植、内源性葡萄膜炎、类风湿关节炎等。专家建议
•必须在风湿免疫科+妇产科共同管理下使用（证据等级Ⅳ，弱推荐）安全性
- •风险：早产、低出生体重、子痫前期、胎盘功能异常；
（七）硫唑嘌呤
药物特点：抑制DNA合成，抑制淋巴细胞增殖，免疫抑制作用滞后。专家建议
安全性（关键警示）
- •中国人群NUDT15、TPMT基因突变率高，极易发生严重骨髓抑制；
- •起始剂量宜小（25 mg/d），逐步加量，严密监测血常规、肝功能。
（八）静脉输注免疫球蛋白（IVIG）
药物特点：血液制品，免疫调节、抗炎，机制尚不完全明确。专家建议
•灾难性APS：推荐大剂量GC + LMWH +血浆置换/IVIG三联疗法（证据等级Ⅲb，弱推荐）安全性
- •常见不良反应：头痛、发热、肌痛、胸闷，与输注速度相关；
- •罕见严重反应：血栓、急性肾损伤（优先使用无蔗糖制剂）；
- •自身抗体检测：应在输注前或输注后1~2个月进行，避免一过性假阳性。
五、用药期间监测要求
1. 用药前基础评估
必查项目：血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、血糖、传染病筛查。长期用免疫抑制剂：监测病毒复制、肝功能，强化感染预防。2. 凝血功能监测
•阿司匹林：APTT、血小板聚集功能、凝血酶时间、纤维蛋白原、D-二聚体；•低分子肝素：抗Xa活性、抗凝血酶Ⅲ、凝血酶时间、D-二聚体。3. 血栓弹力图（TEG）
模拟体内凝血-纤溶全过程，直观判断凝血状态，用于预测血栓/出血风险，指导抗凝/抗血小板方案个体化调整。4. 抗Xa活性监测（核心）
•＞1.0 IU/mL：抗凝过量，出血风险显著升高•必须监测人群：孕妇、肥胖、消瘦、肾功能异常、出血倾向、肝素抵抗者六、共识总结
2.未经治疗的OAPS妊娠成功率仅10%~30%；规范治疗后活产率可提升至70%~85%。3.即使治疗成功，早产、子痫前期、围产期血栓、羊水过少、低出生体重等风险仍高于普通人群。4.本共识基于循证医学，明确了用药指征、剂量、疗程、安全性、监测方案，为临床超说明书用药提供权威依据。Dr.TaLa简介：华中科技大学硕士研究生，主任医师，深耕妇产科/生殖科临床一线，专注复发性流产、多囊卵巢综合征、卵巢早衰治疗，擅长试管保胎、早孕门诊诊疗及更年期保健。秉持专业科普破误区、温暖诊疗守初心的理念，结合临床经验与最新专家共识，拆解晦涩医学知识，输出易懂实用的生殖健康科普，为女性备孕、早孕、多囊卵巢综合征及更年期等全周期生殖健康保驾护航，做你身边靠谱的生殖健康守护者。
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