讨论
我们发现，在 ICU 前 14 天内，较高的时变动态驱动压（ΔPdyn）与机械通气的急性脑损伤（ABI）患者死亡率升高相关。这种关联在不同的 ABI 亚组中保持一致，持续至 6 个月随访期，并且在多次敏感性分析中均表现出稳健性。此外，严重低氧性呼吸衰竭和严重 ABI 均独立地修饰了这种关联。虽然此前已有报道指出，在肺损伤较重的患者中，ΔPdyn 带来的额外危害 [6]，但本研究发现严重神经损伤也可能独立于基线肺功能而修饰这一风险，这一发现具有潜在的新颖性，值得进一步评估。基于这些结果，我们的研究支持以下几点：(1) 早期识别高危 ABI 患者以实施强化的肺保护策略；(2) 将 ΔPdyn 纳入常规呼吸机评估；(3) 设计未来的随机试验，测试降低 ΔPdyn（例如通过个体化呼吸机设置）是否能改善 ABI 后的预后（课题思路）。
在我们的队列中，基线潮气量中位数为 6.5 mL/kg 预测体重，平台压中位数为 15 cmH₂O；超过 80% 的患者日每日潮气量≤8 mL/kg 预测体重，这与最近的一项研究相似 [25]。在一项联合建模 ΔPdyn 和潮气量的敏感性分析中，ΔPdyn 仍与死亡率显著相关。这些发现表明，对于已经接受低潮气量通气的 ABI 患者，监测 ΔPdyn 具有额外的预后价值。此外，在所有水平的 ΔPdyn 下，时变 PaO₂和 PaCO₂均得到良好控制，即使考虑到第 7 天后 PaCO₂略有上升，但在高 ΔPdyn 患者中仍保持在<45 mmHg——这令人欣慰地表明，降低 ΔPdyn 可能不会损害其他相关的神经保护目标。
我们分析中 ΔPdyn 与死亡率之间的关联强度与 Urner 等人 [6] 描述的相似，其队列包括 4464 名因急性神经系统疾病接受通气的患者（约占其总人群的 1/3）。与该研究一致，我们发现较高的 ΔPdyn 与更严重低氧性呼吸衰竭患者的死亡率增加相关。此外，在我们的分析中，严重 ABI 患者与最低 PaO₂/FiO₂患者所承受的与较高 ΔPdyn 相关的危害相当。严重与非严重 ABI 患者之间的基线 PaO₂/FiO₂中位数在临床上相似；模型也调整了 PaO₂/FiO₂。在使用治疗强度水平（TIL）定义 ABI 严重程度的事后分析中，也观察到了类似的效应修饰作用。这些发现表明，严重 ABI 可能代表了一个因较高 ΔPdyn 而导致预后不良的高危群体，且这种风险独立于基线 PaO₂/FiO₂；然而，在得到重复验证之前，应谨慎解读这些结果。
我们还观察到一种“双重打击”现象，即 ΔPdyn 与死亡率的关联在严重 ABI 且 PaO₂/FiO₂最低的患者中最强。在相似的 PaO₂/FiO₂分层内，严重 ABI 患者的 ΔPdyn-死亡率关联始终更强。虽然这些观察结果并未确立因果关系，但转化医学证据支持大脑和肺部通过涉及交感神经、神经体液和炎症通路的复杂双向相互作用进行交流 [26]。在此范式下，有害的机械通气可能代表一种可干预的额外打击 [27]——这一概念也被“呼吸机相关脑损伤”假说所描述 [28]。
在次要分析中，我们发现累积 ΔPdyn 与死亡率 strongly 相关，表明持续时间和强度都具有预后重要性。此前已有描述 ABI 中累积生物标志物负担与结局之间的关联，如颅内压 [29] 和代谢标志物 [30]，但据我们所知，尚未见诸通气参数。
在另一项次要分析中，我们观察到静态 ΔP（相对于 ΔPdyn）与死亡率之间的关联更强，这与静态 ΔP 更直接反映与 VILI 相关的肺泡应变的观点一致。在被动呼吸且吸气末流量为零的压力控制通气中，ΔPdyn 近似于静态 ΔP。然而，在容量控制通气期间，ΔPdyn 捕捉了肺扩张压力和克服气道阻力所需的压力。由于后者不贡献于肺泡应变，ΔPdyn 可能会高估应变。在压力支持通气中，ΔPdyn 约等于设定 PEEP 之上的压力支持值，但它未考虑患者的吸气努力或内源性 PEEP；因此，ΔPdyn 可能会低估肺泡应变，或者——当存在内源性 PEEP 且努力极小时——高估应变。由于 ΔPdyn 作为 VILI 替代指标的保真度随模式而异，我们在敏感性分析中将呼吸机模式作为协变量纳入。结果与主要分析相似，支持尽管存在局限性，ΔPdyn 仍具有预后相关性。即便如此，ΔPdyn 应被视为一种实用的替代指标，用于标记可能需要额外静态或跨肺 ΔP 测量的高危患者。
本研究有几个优势。我们的分析包括了来自 23 个国家 67 个 ICU 的患者，增强了普遍适用性。我们将 ΔPdyn 建模为 VILI 风险的时变标志物。基于单一时间点测量的暴露因素的回归方法会忽略动态变化，而带有时间变化协变量的 Cox 模型可能会低估内源性暴露因素（如 ΔPdyn）的关联强度 [31]。联合模型克服了这两个局限性 [16]。在使用适度悲观的贝叶斯先验时，结果依然稳健 [23]。
本分析也有一些局限性。首先，我们的结果代表早期 ΔPdyn 与死亡率之间的关联。在先前的分析中，ICU 前 14 天内较高的 ΔPdyn conferred 最强的死亡风险，因此我们的发现可能对缺乏 14 天后的数据具有稳健性 [5]。其次，我们发现 ΔPdyn 与两个阴性对照结局之间无关联，增加了我们对主要发现的信心 [24]。尽管如此，不能排除未测量的混杂因素（例如胸部损伤或误吸），并且较高的 ΔPdyn 可能代表更严重肺损伤的伴随现象，而非结局的因果驱动因素。特别是，由于 ΔPdyn 在数学和生理上与肺弹性耦合 [4, 32]，较高的值可能反映了更严重的损伤。第三，由于 ΔPdyn 反映了患者相关因素（如肺弹性和呼吸驱动）和临床医生设定的参数（如设定压力和呼吸机模式）的组合，并且与静态或跨肺 ΔP 相比，它是 VILI 风险的较不直接测量指标，因此 ΔPdyn 的任何安全阈值可能与静态 ΔP 的阈值不同 [3, 4]。未来的研究应推导并检查适用于 ABI 患者的安全阈值，并测试高危亚组（例如严重 ABI）是否能从更严格的 ΔPdyn 控制中获益。在此期间，我们的发现支持在维持足够气体交换和其他神经保护目标的同时，尽可能保持 ΔPdyn 处于较低水平。第四，虽然 ΔPdyn 易于获取，但它可能低估或高估真实的肺泡应力。此外，数值每日记录一次，可能错过了短期但具有临床意义的波动。第五，某些亚组样本量较小，限制了结果的精确度，这反映在较宽的贝叶斯可信区间上。第六，我们不能排除严重 ABI 是其他未测量混杂因素的代理变量，这些因素修饰了 ΔPdyn-死亡率关联。第七，该队列的呼吸力学相对保留，我们的关联可能无法推广到肺损伤更严重的患者。第八，该研究与 COVID-19 大流行重叠，期间的通气实践可能与非大流行条件不同。第九，呼吸机程序未标准化，可能导致 ΔPdyn 和静态 ΔP 的测量变异。然而，这种变异可能会使我们的发现偏向无效假设。最后，我们根据 6 个月时的 GOSe 描述性地检查了 ΔPdyn，但这些发现不能确立 ΔPdyn 与神经学结局之间的独立关联——这一假设应在未来的研究中进行评估。
结论
时变 ΔPdyn 与 ABI 患者死亡率增加独立相关，在严重 ABI 和严重低氧性呼吸衰竭患者中观察到最强的关联。鉴于其持续可用性和强大的预后信号，ΔPdyn 可能代表一个有价值的生理标志物，用于指导该人群的保护性通气。未来需要干预性试验来确定，积极降低高危 ABI 患者的 ΔPdyn 是否能提高生存率和神经功能恢复。
