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从"质荷比"到"质量": 跨越分子，走向颗粒

纳米颗粒、细胞、病毒和细菌等颗粒质量的质谱技术

测量纳米颗粒、细胞、病毒和细菌等颗粒的“质量”是分析科学中的重要挑战。这里的“质量”可能指两种概念：一是分子量（或粒子质量），常用于病毒、蛋白质复合物；二是单个颗粒的绝对质量，尤其是对纳米颗粒和细胞。质谱技术在此领域不断演进，以下介绍几种核心方法。

1. 单颗粒质谱与电荷检测质谱

这类技术主要用于测量纳米颗粒、病毒和亚细胞器的质量分布。

u原理：使单个颗粒带电，通过其在电场或磁场中的运动（如飞行时间）来测定其质荷比（m/z）。对于大颗粒，电荷数量不确定，因此发展出电荷检测质谱（CDMS），能同时测量单个粒子的m/z和电荷，从而计算出绝对质量[[1]]。

u应用：用于测量病毒衣壳（质量可达数千万道尔顿）、脂质体、合成纳米颗粒的质量及分布，研究其组装和稳定性[[2]][[3]]。

u示意图：下图展示了电喷雾电离（ESI）与质谱分析单颗粒的典型过程。

2. 纳米机电系统质谱

NEMS-MS是测量单个病毒、纳米颗粒甚至细菌绝对质量的前沿技术。

u原理：将颗粒沉积在微小的谐振器上，颗粒质量会引起谐振频率的微小变化，通过测量该变化即可直接计算质量。其最大优势是无需真空环境，甚至可在大气压下操作，且不依赖颗粒电荷[[4]][[5]]。

u应用：已成功用于测量金纳米颗粒、聚苯乙烯颗粒以及SARS-CoV-2等病毒颗粒的质量[[6]]。它还能获取颗粒的刚度信息，有助于区分不同状态的生物颗粒[[7]]。

u工作原理图：

3. 电感耦合等离子体质谱相关技术

ICP-MS主要用于元素分析，但其单颗粒模式可分析纳米颗粒，单细胞模式可分析细胞。

u单颗粒ICP-MS：将纳米颗粒雾化成单个颗粒进入等离子体，完全电离后，检测产生的脉冲信号，可用于统计纳米颗粒的数量浓度和粒径分布[[8]]。

u单细胞ICP-MS：将细胞逐个引入，测量每个细胞内特定金属元素的含量，用于研究细胞对纳米颗粒的摄取或金属组学[[9]]。

u仪器示意图：

4. 电喷雾电离质谱

ESI-MS是测量蛋白质、病毒衣壳等生物大分子分子量的标准方法。

u原理：使溶液中的生物分子带多电荷，形成气态离子，根据质荷比谱图计算分子量。对于超大复合物（如病毒衣壳），常采用天然质谱模式，保持非共价相互作用的完整性[[10]]。

u应用：广泛用于测定蛋白质复合物、病毒衣壳的分子量及其组装动态[[11]]。

技术对比与选择

不同技术覆盖的质量和尺寸范围不同。下图直观展示了从原子到细胞尺度，各技术适用的范围[[12]]。

学习视频PPT:

质谱就是用来检测分子量的，分子量就是分子的质量。但是，质谱有没有可能用于检测一些颗粒，比如病毒、细胞之类的呢？这可能是很多同学会疑惑的问题。

对于这样的颗粒，我们已经有非常成熟的结构解析手段，比如显微镜、X射线衍射等等，这些技术能够非常清晰地展现出颗粒的整体结构甚至内部结构。那么，为什么我们还要回到质谱，用它来进行相关研究呢？

我们知道，质谱始终在强调一个核心功能——测质量。那么，为什么要测颗粒的质量呢？实际上，不同的颗粒具有不同的质量，从病毒、细菌、细胞，到气溶胶、纳米颗粒等等。测量它们的质量有什么意义呢？事实上，如果我们大致了解颗粒的整体形状，也就是其结构，就可以从质量中判断出颗粒的大小。

颗粒质量分析的意义

颗粒质量分析在生命、医学、环境、材料、国家安全等领域有着广泛的需求。不同类型的颗粒，其质量分析的意义也有所不同：

• 环境颗粒
  ：可用于研究吸入、沉积、稳定性等特性，评估其功能与命运。
• 生物颗粒
  ：有助于了解致病性、生长、发育、分化、病变、凋亡等生命过程。
• 药物颗粒
  ：可用于测定载药量、传输与释放特性，评估生物兼容性、生物毒性、安全性等。
• 材料颗粒
  ：可用于研究结构与性能、毒性、可降解性等。

在某种意义上，相对于大规模、精密的显微镜仪器，质谱的成本可能相对较低，因此也是一个很好的选择。而且，通过测量颗粒的质量，不仅能了解其大小，还能反映出颗粒的衰老程度、功能演变以及稳定性等动态信息，包括药物的载样量等。因此，颗粒质谱的研究具有重要的价值。

质谱技术的发展与挑战

从分子质谱到颗粒质谱

我们之前主要介绍的是分子质谱，而原子质谱则属于无机质谱的范畴，主要用于检测元素的组成，比如ICP-MS。我们最常见的小分子质谱使用EIC、IFI等技术，当分子量逐渐变大时，会考虑使用ESI、MALDI、FAB等技术。在生物质谱中，我们可以使用常规的模式和ESI来测定生物大分子的分子量。如果要直接测定完整的未变性蛋白质的分子量，就需要考虑蛋白质亚基之间的非共价相互作用，这可以通过ESI和MALDI来解决，使电离过程更加温和。

然而，从小分子到生物大分子的测定过程中，我们始终关注的是同质性的分子，而不是异质性的颗粒。当我们要测定更大的颗粒，如纳米颗粒、病毒、细菌、细胞等时，就需要考虑质谱技术的适用性。

更高质量的挑战

当我们将质量范围扩大到颗粒级别时，会面临一系列的挑战，主要体现在离子源、质量分析器和检测器三个方面。

离子源的挑战

对于更高质量的颗粒，硬电离手段显然不可行，因此我们通常会考虑使用ESI和MALDI等软电离技术。然而，这两种技术都存在一定的局限性。

ESI的挑战：ESI会形成多电荷离子，导致高质量端的谱图变得复杂。随着颗粒质量的增加，其表面积增大，带电量也会增加，使得质荷比被大大缩小，同位素分布被严重压缩，这对质谱仪器的分辨率提出了更高的要求。此外，ESI对大分子的容忍度也不如MALDI高，因此当分子量越来越大时，难度也会越来越大。

MALDI的挑战：MALDI是一种激光电离技术，其基本操作是在平板上放置样品和基质。MALDI的优点是操作相对简单，但也存在一些缺点。对于大分子，MALDI的电离过程仍然比较强烈，可能会导致大分子碎裂。此外，基质可能会对样品造成一定的损坏，而且对于颗粒来说，分散难度更大，激光直接照射可能会导致颗粒碎裂，影响质量测定。

质量分析器的挑战

质量分析器的主要功能是将离子分离，这涉及到离子传输的问题。不同的质量分析器具有不同的扫描速度、质荷比范围和解析强度。对于颗粒质谱来说，离子传输速率和扫描速度是两个关键问题。

检测器的挑战

检测器的主要功能是将离子转化为电信号，以便进行记录和分析。检测器可以分为无增益式和增益式两种类型。

无增益式离子检测器：本身不放大离子信号，只作为收集离子电流或感应离子电荷的简单装置。此类检测器的检测原理只与电荷数有关，对质量没有选择性，也不会因为增益值变动造成定量上的误差。然而，其检测灵敏度较低，不适合用于小分子和大分子的检测。

增益式离子检测器：可以通过高电压差引发离子或电子的连续撞击，增加二次电子的数量，从而放大离子信号，提高质谱仪的灵敏度。然而，对于颗粒质谱来说，增益式离子检测器可能会面临一些问题，比如对较慢离子的歧视效应，导致灵敏度降低。

解决方案与新技术

电离技术的改进

为了克服离子源的挑战，我们可以采用一些改进的电离技术，比如空气动力辅助、诱导声波、反向激光照射等，以促进解析电离。此外，还可以通过电源放电等方式提高电荷数，增加电离效率。

离子传输的优化

为了提高离子传输效率，可以采用一些优化措施，比如使用飞行时间质谱（TOF）等技术，提高离子的运动速度。此外，还可以通过优化仪器设计，减少离子传输过程中的碰撞和损失。

检测器的选择

对于颗粒质谱来说，电荷检测器是一个不错的选择。电荷检测器可以直接测量离子的电荷数，而不是质荷比，因此可以避免增益式离子检测器对速度敏感的问题。法拉第杯和电荷检测器等无增益式离子检测器可以用于颗粒质谱的检测，尤其是对于带多电荷的大颗粒，具有较高的检测效率。

电荷检测质谱（CDMS）

电荷检测质谱是一种新型的质谱技术，它可以直接测量离子的电荷数，从而计算出离子的质量。这种技术可以避免传统质谱技术中质荷比的限制，适用于更大质量范围的颗粒检测。

颗粒质谱的应用

色谱填料的多参数表征

颗粒质谱可以用于色谱填料的多参数表征，比如同时实现比表面积、粒径分布和碳含量的测量。通过结合质谱和光散射等技术，可以获得更全面的信息。

质量、密度和体积的多参数表征

颗粒质谱还可以用于质量、密度和体积的多参数表征，通过结合漂移管等技术，可以获得更准确的测量结果。

光学与质谱的结合

当纳米颗粒携带的电荷小于检测器的电噪声时，直接用电荷检测的手段很难表征其质量。此时，可以将离子阱与光学成像结合起来，进行更准确的表征。对于更小的颗粒，光学检测也可能无法实现，这时就需要回到传统的质谱技术。

总结

质谱技术的发展已经从单纯的分子质量测定，扩展到了颗粒质量的测定。不同类型的质谱技术适用于不同质量范围的颗粒检测，从商用质谱到复杂体系，从微米颗粒到纳米颗粒，从生物大分子到病毒、细菌、细胞等。

质谱技术具有广泛的应用前景，从电子、原子、分子的质量测定，到聚合物、团簇离子、粒子、病毒等的检测，都可以通过质谱技术实现。虽然目前颗粒质谱技术还存在一些局限性，但随着技术的不断发展，其应用前景将会更加广阔。

今天的讲解就到此结束，欢迎大家批评指正。如果大家觉得有什么不太妥当的地方，欢迎大家指出来，谢谢。

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