子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，美国2025年预计新发病例超6.9万，死亡近1.4万，且死亡率呈上升趋势。多数患者在早期即可通过手术治愈，但约9–14%在诊断时已出现远处转移，预后极差，5年生存率仅18.4%。原发性EC的分子特征已明确，分为POLE超突变型、MSI-H型、CN-low/NSMP型和CN-high/TP53异常型，其中CN-high/TP53异常型预后最差。然而，远处转移的分子机制仍不清楚。2025年3月在Gynecologic Oncology发表《The genomic landscape of distant metastatic endometrial cancer》，主要通过对137例远处转移性EC和711例原发性EC进行大规模基因组测序，发现转移性EC更具染色体不稳定性，而非突变负荷增加，且在CN-low/NSMP亚型中AKT1和CTNNB1突变显著富集，而PTEN突变减少，提示这些差异可能成为未来靶向治疗的重要突破口。

研究方法

一.样本来源与筛选

1. 研究基于 MSK-IMPACT 测序平台（检测505个癌症相关基因），时间范围为2015/4-2020/6；

2. 从1888例子宫内膜癌中筛选出 137例远处转移性EC和 711例原发性EC（肿瘤纯度>15%）用于后续分析；

3. 所有转移性样本均经病理专家复核，确认组织学类型、转移部位及MMR、p53状态；

二.基因组分析

1. 提取体细胞突变、拷贝数（CN）改变、结构变异、肿瘤突变负荷（TMB）、MSIsensor评分。

2. 计算基因组改变比例（FGA） 以评估染色体不稳定性。分子亚型定义：

1）POLE：POLE热点突变

2）MSI-H/MMRd：MSI sensor≥10或MMR蛋白缺失

3）CN-H/TP53异常：TP53致病突变或纯合缺失

4）CN-L/NSMP：不符合上述特征的肿瘤

3. 可操作基因与通路分析

1) 使用 OncoKB 标准定义临床可操作突变（Level 1–3） 

2) 分析12个致癌通路，若样本中至少一个相关基因改变则认为该通路受影响 

3) 染色体臂水平CN改变通过ASCETS工具计算 

研究方法

一. 远处转移性EC的临床病理特征

远处转移性EC主要为复发（84%），最常见转移部位是肺（48%），组织学以子宫内膜样癌（43%）和浆液性癌（20%）为主，分子亚型主要为CN-H/TP53异常（42%）和CN-L/NSMP（39%），低级别子宫内膜样癌转移多为CN-L/NSMP（63%）和MSI-H/MMRd（32%）。

EC远处转移特征总览

二.临床特征：原发灶 vs 远处转移灶

1. 年龄差异：转移性患者年龄更大（中位数67岁 vs 64岁，p<0.001）。

2. 组织学差异：转移性EC低级别子宫内膜样癌比例更低（30% vs 51%，p=0.001），近肾样类型比例更高（6% vs <1%，p<0.001）。

3. 分子亚型：CN-H/TP53异常、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd分布无显著差异，但POLE型在转移灶中极少见（1例 vs 9%，p=0.002），符合其低复发风险。

4. 基因组特征：两者整体突变谱相似，常见突变包括 PI3K通路基因（PTEN、PIK3CA、PIK3R1）、TP53、CTNNB1、ARID1A。

5. 临床可操作突变：原发性EC更常见（37% vs 27%，p=0.025），包括MSI-H和高TMB。

三.子宫内膜癌原发灶 vs 远处转移灶的基因组特征

1.原发灶&转移灶组织学类型比例

2.TMB比较：原发灶与转移灶相似；

   染色体不稳定性（FGA）比较：转移灶显著高于原发灶；

3.转移部位分析：

1）肺是最常见转移部位：癌肉瘤57.9%，子宫内膜样癌52.5%，浆液性癌35.7%

2）浆液性癌更易转移至软组织（17.9%）

3）子宫内膜样癌更易转移至肝（22%）和胃肠道（10.2%）

4）在 CN-L/NSMP亚型中，肺转移比例更高，软组织转移比例更低，提示不同分子亚型可能影响远处转移模式

4.分子亚型与TMB的关系：TMB在各分子亚型中原发与转移性相似;

1）CN-H/TP53异常：4.4 vs 5.3 Mut/Mb（p=0.13）

2）CN-L/NSMP：6.1 vs 6.1 Mut/Mb（p=0.90）

3）MSI-H/MMRd：30.15 vs 33.45 Mut/Mb（p=0.22）

5.分子亚型与FGA的关系：转移灶的 FGA 显著高于原发灶；总体水平上 CN-H/TP53abn 最高、CN-L/NSMP 次之、MSI-H/MMRd 最低;

1）CN-H/TP53异常：40% vs 22%（p<0.0001）

2）CN-L/NSMP：10% vs 0%（p<0.0001）

3）MSI-H/MMRd：4% vs 1%（p=0.0009）

6.拷贝数变化细节：

1) CN-H/TP53异常型转移灶显著增加多个染色体臂的增加和丢失（如1p、6q、8q、11q、19p、20增益，2q、5p、12、21q丢失）。

2) CN-L/NSMP型转移灶更常见1q、7q增加及13q、6p丢失。

3) MSI-H/MMRd型转移灶也出现显著差异，尤其是染色体10增加。

7.基因突变差异：

1) 整体基因组在原发灶与转移灶CN-H/TP53异常型的癌肉瘤、浆液性癌和子宫内膜样癌之间无显著差异。

2) 但在CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd亚型中，转移灶显著富集：

a. CTNNB1突变：CN-L/NSMP（59% vs 36%，q<0.1），MSI-H/MMRd（40% vs 9%，q<0.1）

b. AKT1突变：CN-L/NSMP转移灶显著增加（28% vs 0%，q<0.1）

c. PTEN突变：CN-L/NSMP原发灶更常见（83% vs 50%，q<0.01）

1.根据不同转移部位，分析了致癌体细胞突变及拷贝数（CN）改变所影响的基因和相关信号通路。

2.CNS 转移几乎全部携带 TP53 突变，而 GI 转移仅少数有 TP53 突变，骨转移则完全缺失该突变。

1）CNS 转移：p53 通路主导，TP53 突变普遍(100%)。

2）骨转移：PI3K 通路主导，PTEN(100%) 和 PIK3R1(100%) 突变普遍，TP53 缺失。

3）GI 转移：PTEN(70%)、BCOR(50%)、JAK1(40%) 突变常见，细胞周期通路改变。

4）肺转移：KRAS (30%)突变显著，RTK/RAS 通路活跃(56%)。

5）跨部位共同通路：表观遗传、PI3K、p53 是最常见的三条通路。

4.信号通路在不同转移部位的改变

1)骨转移：PI3K 通路在所有骨转移中均发生改变。

2)CNS 转移：p53 通路在所有 CNS 转移中均发生改变。

3)跨部位最常见通路：表观遗传调控、PI3K 和 p53。

4)其他显著通路：

a.细胞周期通路：CNS（40%）、GI（50%）转移常见。

b.RTK和RAS通路：CNS（40%）、肺（56%）、软组织（60%）转移常见。

总结

一.主要发现

1. 远处转移 EC 最常见分子亚型：CN-H/TP53abn 和 CN-L/NSMP。

2. 转移灶 不增加突变负荷（TMB），但 染色体不稳定性显著升高，即 CN 改变是进展驱动因素。

3. MSI-H/MMRd 转移也出现 CN 改变，尽管原发通常缺乏此类改变。

 二.关键突变

1. AKT1热点突变：在远处CN-L/NSMP转移中显著富集 → 支持 AKT 抑制剂治疗。

2. CTNNB1热点突变：在远处CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd转移中富集 → 可能与复发风险相关。

三. 转移部位特点

1. CNS 转移：均为 CN-H/TP53abn，TP53 突变必需，预后差。

2. 骨转移：无 TP53 突变，PI3K 通路改变显著。

3. 肺/肝转移：最常见，PI3K 通路改变频繁。

四. 临床意义

1. 转移进展主要由 CN 改变驱动，而非突变负荷。

2. AKT1 和 CTNNB1 突变可能成为治疗靶点。

3. 需进一步研究分子特征与转移部位的关联。