聆听王子兵教授讲解免疫不良反应相关知识，课堂内容要点记录。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）是当前肿瘤免疫治疗的核心手段，通过阻断 CTLA-4、PD-1/PD-L1 等免疫抑制通路，激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞，显著改善了多种恶性肿瘤的治疗预后。然而，ICI 在激活抗肿瘤免疫的同时，会异常打破机体免疫稳态，导致自身免疫样炎症损伤，这类特异性不良反应被称为免疫相关不良反应（Immune-related adverse event irAE，irAEs）。
irAEs 可累及全身几乎所有器官系统，严重程度从轻微皮疹到危及生命的重症炎症不等，规范的筛查、诊断、分级及处理是保障 ICI 治疗安全、有效开展的关键。本文结合临床实践与循证医学证据，系统梳理 irAEs 的核心特征、发病机制、筛查流程、分级处理原则及高危致死性 irAE 管理方案，为临床诊疗提供全面参考。
一、irAEs 的核心特征与受累器官
（一）定义与本质
irAEs 是 ICI 治疗后，因自身免疫系统被异常激活，攻击机体正常组织器官而引发的自身免疫样炎症性损伤。其本质是T 细胞过度活化、炎性细胞因子失衡及免疫调节紊乱导致的多器官炎症反应，与传统化疗的细胞毒性损伤不同，irAEs 具有免疫介导的炎症特征，可累及全身各系统。
（二）全身受累器官谱
irAEs 的受累部位广泛，高发部位及典型表现如下：
1.皮肤黏膜：最常见受累部位，表现为皮疹、瘙痒、白癜风，严重时可出现史蒂文斯- 约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis，TEN），伴随口干、黏膜溃疡等症状。
2.胃肠道：发生率高且风险显著，以腹泻、结肠炎为核心表现，还可出现恶心、缺血性胃炎、消化道穿孔等严重并发症，是CTLA-4 抑制剂致死性 irAEs 的首要原因。
3.内分泌系统：免疫相关甲状腺疾病（甲减/ 甲亢）最为高发，此外还可引发垂体炎、肾上腺功能不全、免疫相关性糖尿病，部分内分泌损伤可能为永久性。
4.肝脏：表现为免疫性肝炎，以转氨酶（AST/ALT）持续升高为核心特征，可伴随肝功能异常、黄疸。
5.肺部：免疫性肺炎是PD-(L) 1 抑制剂致死性 irAEs 的首要原因，表现为进行性呼吸困难、咳嗽、低氧血症，影像学可见间质性改变。
6.其他系统：还可累及肾脏（肾炎、肾病综合征）、骨骼肌肉（风湿性肌炎、巨细胞动脉炎）、眼部（葡萄膜炎、结膜炎）、神经系统（周围神经病变）及血液系统（血细胞减少）等，虽发生率较低，但部分可危及生命。
二、不同靶点ICI 的 irAEs 特征差异
不同类型ICI 的作用机制不同，其 irAEs 的发生谱、严重程度及致死风险存在显著差异，具体如下： | | | |
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| 1. 免疫相关性肠炎2. 肝脏毒性3. 感染相关死亡 | | 与 PD-1 抑制剂联用后，各类 irAEs 发生率显著升高，皮疹等皮肤毒性发生率大幅增加 |
| | | 单药毒性相对可控，联合 CTLA-4 抑制剂后风险呈指数级上升 |
| | | 皮疹、腹泻、内分泌异常等 irAE 发生率远高于单药治疗，需严格评估获益风险 |
以临床常用的“艾托组合”（PD-1 IgG4+CTLA-4 IgG1）为例，其通过 Fc 段改造缩短 CTLA-4 单抗半衰期（约 1 周），降低了药物蓄积毒性，但仍存在甲状腺疾病、皮疹、心肌炎等高发 irAE，需重点监测。
三、irAEs 的发病机制
irAEs 的发生是多通路、多因素共同介导的免疫紊乱结果，核心机制包括以下 6 点：
1.T 细胞过度激活：ICI 解除免疫抑制 “刹车” 后，T 细胞异常活化，不仅杀伤肿瘤细胞，还会对正常组织器官发生交叉免疫攻击，是 irAEs 发生的核心驱动因素。
2.炎性细胞因子失衡：促炎因子（如IL-6、TNF-α）大量上调，辅助性 T 细胞（Th1/Th2/Th17）异常增殖，抑制性 Treg 细胞（调节性T细胞，Regulatory T cells）数量减少，导致全身慢性炎症持续进展，放大组织损伤。
注释：Treg细胞（调节性T细胞，Regulatory T cells），是一类具有免疫调节功能的特殊T淋巴细胞亚群，在维持机体免疫稳态、防止自身免疫疾病及调控免疫反应中发挥关键作用。
基本特征：属于CD4⁺ T细胞亚群，高表达白细胞介素-2受体α链（CD25）、转录因子Foxp3及细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等标志物。在胸腺中发育成熟（称为胸腺来源Treg，tTreg），也可在外周组织中由初始T细胞诱导分化（称为外周Treg，pTreg或诱导性Treg，iTreg）。
核心功能：维持免疫耐受，通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）、竞争IL-2资源或直接细胞接触，抑制效应T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的活化与增殖，防止免疫系统攻击自身组织，避免自身免疫疾病。
- 调控炎症反应：在感染或组织损伤后，抑制过度炎症反应，促进组织修复和免疫稳态恢复。
- 参与特殊生理过程：如妊娠期间维持母体对胎儿的免疫耐受，调节肠道对共生微生物的免疫反应等。
Treg细胞临床意义：
- 自身免疫疾病：Treg细胞数量减少或功能异常与1型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病密切相关。
- 肿瘤免疫：肿瘤微环境中Treg细胞常过度活跃，抑制抗肿瘤免疫，成为肿瘤免疫治疗的靶点；通过抑制Treg功能或扩增Treg细胞，可增强抗肿瘤免疫反应。
- 器官移植：Treg细胞有助于诱导移植耐受，减少排斥反应，是器官移植免疫治疗的重要研究方向。
3.遗传易感变异：人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）分型、基因单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）等先天遗传背景，显著增加个体 irAE 的发病风险，是 irAEs 发生的重要内因。
4.B 细胞调节紊乱：B 细胞异常活化，持续产生免疫球蛋白，诱发自身抗体生成，进一步介导免疫复合物沉积和组织损伤。
5.自身抗体大量生成：既往存在的自身抗体+ ICI 诱导新发的自身抗体，持续攻击正常器官，如甲状腺抗体、抗核抗体等，引发器官特异性炎症。
6.肠道菌群代谢紊乱：ICI 破坏肠道微生物稳态，促炎菌群占比增加，抗炎菌群减少，进而释放大量促炎因子，通过肠 - 肝轴、肠 - 肺轴等途径放大全身免疫紊乱。
四、ICI 治疗前：irAE 易感基线筛查流程
早筛查、早识别、早干预是降低irAE 严重程度的关键，临床需在 ICI 治疗前完成全面的基线评估，具体分为三步：
（一）病史基线采集
详细问诊患者既往病史，重点排查：
1.自身免疫病史（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病等）；
2.慢性感染病史（乙肝、丙肝、结核、巨细胞病毒等）；
3.各器官基础疾病（如慢阻肺、冠心病、糖尿病、肝病等）；
4.肠道功能基线（肠蠕动频率、便秘、腹泻史等）。
（二）常规必查检验项目
1.基础血检：血常规、生化全套、糖化血红蛋白（HbA1c）、甲状腺功能（TSH）、心肌酶谱；
2.感染筛查：乙肝五项、丙肝抗体、巨细胞病毒（CMV）检测、HIV 抗原 / 抗体、结核 T-SPOT 试验；
3.其他：血脂全套、全身皮肤黏膜专科查体。
（三）器官专项基线检查
针对高危系统进行针对性评估，必要时补充特殊检查：
1.肺部：静息/ 活动血氧饱和度、胸部 CT / 胸片；高危人群加做肺功能（Pulmonary Function Tests，PFTs）、6 分钟步行试验（6MWT）；
2.心血管：心电图（ECG）、心脏彩超（评估射血分数 LVEF）、心肌坏死标志物（cTn）、脑钠肽（BNP/NT-proBNP）；
3.内分泌：晨8 点皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）；
4.其他：肝脏弹性成像（疑诊肝炎）、肾脏超声（疑诊肾损伤）。
五、irAEs 的四级分级通用处理原则
irAEs 的管理遵循器官特异性毒性分层阶梯治疗原则，根据不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）将严重程度分为 1~4 级，处理方案如下：
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| 1 级 | | 1. 继续 ICI 治疗，无需停药；2. 仅密切监测随访，观察症状变化；3. 不良反应降至 1 级及以下后，可平稳重启 ICI 治疗 |
| 2 级 | | 1. 立即暂停 ICI 治疗；2. 启动全身糖皮质激素治疗（常规剂量）；3. 症状缓解后评估重启 ICI 治疗的可行性 |
| 3 级 | 症状严重，日常活动明显受限，中度器官功能损伤，需住院干预 | 1. 严格暂停 ICI 治疗，永久停药；2. 给予高剂量糖皮质激素冲击治疗；3. 邀请专科会诊，对症支持治疗；4. 激素无效时加用二线免疫抑制剂 |
| 4 级 | | 1. 永久停用所有 ICI 免疫治疗；2. 立即启动急救措施（如呼吸支持、循环支持）；3. 大剂量糖皮质激素冲击，联合二线免疫抑制剂；4. 长期随访，监测器官功能恢复情况 |
重要补充：激素撤药规范
无论何种分级，经治疗后不良反应降至1 级及以下时，糖皮质激素需缓慢阶梯减量，疗程至少2~4 周，严禁快速停药，避免病情反弹；内分泌损伤患者需根据情况长期替代治疗。
六、高发特异性irAEs 的分级精细化管理
（一）皮肤irAEs（斑丘疹 / 皮疹）
1.流行病学：伊匹木单抗皮疹发生率43%~45%，PD-1 单抗 34%~40%，艾托组合整体发生率 16%，≥3 级严重皮疹仅 0.6%，4 级极罕见。
2.分级诊疗：
1.G1（<10% 体表面积）：继续ICI，予局部润肤剂、抗组胺药、弱效激素外用；
2.G2（10%~30% 体表面积）：继续ICI，口服抗组胺药 + 强效激素外用，必要时泼尼松 0.5~1mg/kg/d 口服；
3.G3（>30% 体表面积）：暂停ICI，高剂量激素口服（2mg/kg/d），激素耐药者加用英夫利西单抗、托珠单抗，建议住院 + 皮肤病理活检；
4.G4（剥脱性皮炎）：永久停药，紧急急救干预。
（二）免疫相关性甲状腺功能减退
1.临床特征：表现为不明原因乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁，通过血清TSH、FT3、FT4 确诊；艾托组合总发生率 11.4%，≥3 级发生率为 0。
2.分级诊疗：
1.G1（无症状）：继续ICI，每 4~6 周复查 TSH + 游离 T4，无需治疗；
2.G2（有症状）：甲状腺激素替代治疗，继续ICI，定期随访甲功；
3.G3（严重症状、自理受限）：住院治疗，TSH＞10IU/mL 时立即补充甲状腺素，暂停 ICI 密切随访；
4.G4（甲减危象）：急救干预，永久停用ICI。
七、高危致死性irAEs：免疫性心肌炎管理
免疫性心肌炎是ICI 治疗中极高致死风险的严重irAEs（艾托组合发生率 1.0%，≥3 级同样 1.0%），需高度警惕并规范管理。
（一）分级判定标准
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| G1 | | cTn （心肌肌钙蛋白）轻度升高、ECG 轻微改变 |
| G2 | | |
| G3 | | cTn 显著升高、ECG 明显异常、LVEF<50% |
| G4 | | |
（二）分层临床分型
1.亚临床型：稳定 / 不稳定隐匿性心肌损伤；
2.轻症型：cTn、利钠肽轻度升高，无明显心功能异常；
3.重症型：传导阻滞、室壁运动异常、LVEF<50%；
4.危重型：血流动力学崩溃、恶性心律失常、多器官衰竭。
（三）激素治疗方案
1.亚临床型：口服泼尼松 1~2mg/kg/d，5~7 天后减量，总疗程≥4 周；
2.轻症型：静脉甲泼尼龙 1~2mg/kg/d，好转后减量，总疗程 4~6 周；
3.重症 / 危重型：甲泼尼龙 1g/d 冲击 3~5 天，后续缓慢减量，疗程 6~8 周甚至更久，根据病情调整。
（四）二线补救治疗（激素无效时）
1.免疫抑制剂：吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司（监测血药浓度）；
2.生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、英夫利西单抗（合并肝炎禁用）、阿仑单抗（高危病例慎用）；
3.静脉免疫球蛋白（IVIG）：总量 2g/kg，分疗程输注。
（五）整体管理流程
基线评估→主动监测（治疗期间定期复查心肌酶、ECG）→异常分层→对应分级激素冲击→疗效随访→缓慢阶梯减药→长期心脏随访（每 3~6 个月复查心脏彩超、心肌酶）。
总结
免疫相关不良反应（irAEs）是 ICI 肿瘤治疗的核心挑战，其管理的核心在于 “早筛查、严分级、阶梯治、重随访”。临床需根据不同靶点药物的 irAE 特征、受累器官的病理特点，制定个体化的分层处理方案，尤其重视高危致死性 irAE（如免疫性肺炎、心肌炎）的早期识别与急救干预。同时，需加强医患沟通，告知 irAE 的早期症状，确保患者及时就医，最大程度降低 irAE 的致死风险，保障 ICI 治疗的安全性与有效性。
