细胞凋亡的生化特征

细胞凋亡作为最经典的程序性细胞死亡方式，在发生过程中表现出高度保守、特征性的形态学变化与生化标志物，这也是鉴定细胞凋亡、区分其与细胞坏死的核心依据。

一、细胞凋亡的特征性形态学变化

典型的动物细胞凋亡，在形态学上可分为凋亡起始、凋亡小体形成、凋亡小体被吞噬清除三个连续阶段。

全程细胞膜始终保持完整，无胞内内容物外泄，因此不会引发炎症反应，是细胞 “悄无声息” 的程序性死亡。

1. 凋亡起始阶段

凋亡启动后，细胞首先发生细胞皱缩：

细胞体积快速缩小，细胞质浓缩，细胞与周围细胞的连接消失，贴壁培养的细胞会出现皱缩、脱落的特征性表现。

同时，细胞核内发生凋亡早期最核心的形态变化：染色质高度凝缩，并沿核膜内侧分布，形成边界清晰的新月形、块状致密染色质团块，这是凋亡早期最典型的形态学标志。

2. 凋亡小体形成阶段

这是细胞凋亡最具标志性的形态学特征。

随着凋亡进程推进，细胞膜发生反折、出泡，陆续包裹凝缩的染色质片段、细胞器等胞内成分，形成多个向外凸起的泡状结构；这些泡状结构最终与细胞主体脱离，形成多个大小不等、有完整细胞膜包裹的圆形小体，即凋亡小体。

凋亡小体的形成过程中，细胞膜始终保持完整的封闭性，胞内的可溶性蛋白、细胞器等内容物不会外泄到细胞外基质中，这是凋亡与坏死最核心的形态区别之一。

3. 凋亡小体的吞噬与清除阶段

凋亡的最后阶段，形成的凋亡小体会被周围的巨噬细胞、邻近的上皮细胞等吞噬细胞识别、吞噬，最终在吞噬细胞的溶酶体中被完全降解、消化。整个凋亡过程没有胞内内容物的外泄，因此不会激活周围组织的炎症反应，凋亡细胞被完全清除后几乎不会留下痕迹，这也是生理状态下凋亡细胞很难被直接观察到的核心原因。

二、细胞凋亡的核心生化特征

除了特征性的形态变化，细胞凋亡还会发生一系列受严格调控的生化事件，这些特征性的生化改变，是实验室中检测细胞凋亡的核心标志物。

1. 磷脂酰丝氨酸（PS）外翻

这是凋亡早期最关键的生化特征，甚至早于明显的形态学变化。正常细胞的细胞膜中，磷脂酰丝氨酸几乎全部定位于细胞膜的胞质侧（内侧）；而细胞凋亡启动后，细胞膜的磷脂不对称分布被打破，磷脂酰丝氨酸会快速从细胞膜内侧翻转到外侧，暴露在细胞外环境中。

利用能与磷脂酰丝氨酸特异性结合的Annexin V（膜联蛋白 V），将其偶联荧光蛋白或荧光染料后，即可通过荧光显微镜、流式细胞仪，高灵敏度地检测到早期凋亡细胞，这是目前检测细胞凋亡最常用的方法。

2. 染色质 DNA 的规律性切割：DNA 梯状条带（DNA Ladder）

这是细胞凋亡最经典的生化标志物。

细胞凋亡时，胞内的特异性核酸内切酶会被激活，精准地在核小体之间的连接区切割染色质 DNA。

由于真核生物每个核小体缠绕的 DNA 长度约为 180~200 bp，因此切割后会产生长度为 180~200 bp，或是其整倍数的 DNA 片段。

将这些 DNA 片段进行琼脂糖凝胶电泳后，会呈现出特征性的、阶梯状的条带，即DNA 梯状条带，这是鉴定细胞凋亡的金标准之一。

与之相对的是，细胞坏死时 DNA 会被随机、无规律地降解，电泳后呈现弥散的拖尾状条带，无特征性梯状条带。

3. 线粒体的核心生化改变

线粒体是细胞凋亡信号调控的核心枢纽，凋亡过程中线粒体会发生一系列特征性的生化变化，是凋亡内在通路的核心环节：

• 线粒体外膜通透性发生不可逆改变，细胞色素 c从线粒体膜间隙释放到细胞质中，进而启动下游的凋亡执行程序；
• 线粒体跨膜电位显著下降甚至完全消失，这也是凋亡早期的重要标志，可通过特异性线粒体荧光染料检测；
• 线粒体同步释放凋亡诱导因子（AIF）、Smac/DIABLO 等凋亡相关蛋白，进一步放大凋亡信号。

三、细胞凋亡与程序性坏死的核心特征对比

细胞凋亡与程序性坏死，是两种最主要的程序性细胞死亡方式，二者在形态特征、生化变化、生物学效应上有着本质的区别，核心差异总结如下：

细胞凋亡的分子调控机制

细胞凋亡的整个过程受到基因编码的信号通路的严格、精准调控，而这一核心机制的揭开，完全归功于模式生物秀丽隐杆线虫的经典研究。

这项研究首次证实，细胞凋亡是由基因主动调控的生理性 “自杀行为”，相关成果也因此获得了2002 年诺贝尔生理学或医学奖。

一、细胞凋亡分子机制的起源：秀丽隐杆线虫的经典研究

秀丽隐杆线虫是细胞凋亡研究的绝佳模式生物：它的发育过程高度固定，成体线虫共有 1090 个体细胞，其中131 个体细胞会在胚胎发育过程中发生程序性凋亡，细胞的死亡时间、位置、谱系都完全固定，为遗传筛选提供了完美的模型。

研究者通过大规模的突变体筛选，最终鉴定出了调控线虫细胞凋亡的 4 个核心基因，这些基因的功能在进化上高度保守，为哺乳动物细胞凋亡机制的研究奠定了核心基础。

这 4 个基因均以Ced（Cell death abnormal，细胞死亡异常） 命名，分别是：Ced-3、Ced-4、Ced-9，以及上游调控基因Egl-1。

1. 核心基因的功能验证

通过基因突变的功能实验，研究者明确了 4 个基因的核心作用：

• Ced-3 和 Ced-4
  是线虫细胞凋亡的必需促凋亡基因。当 Ced-3 或 Ced-4 发生功能缺失性突变时，原本注定要死亡的 131 个体细胞全部存活，不再发生凋亡；
• Ced-9
  是线虫细胞凋亡的核心抗凋亡基因，功能是抑制细胞凋亡。当 Ced-9 发生功能缺失性突变时，线虫所有体细胞都会在胚胎期启动凋亡，无法发育为成虫；
• Egl-1
  是凋亡信号的上游激活因子，功能是解除 Ced-9 对凋亡的抑制，启动凋亡程序。

2. 线虫细胞凋亡的核心调控通路

线虫的细胞凋亡，由这 4 个基因构成的线性信号通路精准调控，具体过程如下：

1. 正常静息状态
   抗凋亡蛋白 Ced-9 定位于线粒体外膜，与 Ced-4 稳定结合，直接抑制 Ced-4 的活性，让细胞维持存活状态，凋亡程序被牢牢锁住；
2. 凋亡信号启动
   当细胞接收到凋亡信号后，上游的 Egl-1 蛋白表达并激活，Egl-1 会直接结合 Ced-9，使 Ced-9 发生构象改变，失去与 Ced-4 结合的能力；
3. 凋亡信号放大
   Ced-4 从 Ced-9 的抑制中释放出来后，会发生多聚化形成八聚体，成为有活性的凋亡复合体；
4. 凋亡执行
   活化的 Ced-4 八聚体，会结合并激活无活性的 Ced-3 酶原；Ced-3 是具有蛋白酶活性的凋亡执行分子，活化后会切割细胞内的大量底物蛋白，最终让线虫的 131 个体细胞发生精准的程序性凋亡。

二、哺乳动物细胞凋亡的核心执行者：Caspase 家族

线虫凋亡机制的阐明，让研究者迅速开始寻找哺乳动物细胞中对应的同源调控分子，而第一个被发现的，就是线虫 Ced-3 在哺乳动物中的同源物 ——白介素 - 1β 转换酶（ICE），也就是后续命名的Caspase-1。

研究发现，ICE 是一种半胱氨酸蛋白酶，能将白介素 - 1β 前体切割为成熟的活性形式；更关键的是，在哺乳动物细胞中过表达 ICE，能直接诱导细胞凋亡。

这一发现直接证实：线虫中由 Ced-3 介导的凋亡机制，在哺乳动物中高度保守，核心执行者是一类半胱氨酸蛋白酶。

1. Caspase 的定义与命名

这类蛋白酶的全称是天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase），简称Caspase。

它的命名源于两个核心特征：

• 酶的活性中心包含一个高度保守的半胱氨酸残基，是其催化活性的核心；
• 它能特异性识别并切割靶蛋白中天冬氨酸残基后的肽键，具有极高的底物序列特异性。

Caspase 在细胞内始终以无活性的酶原形式合成并存在，只有当凋亡信号启动时，才会通过特异性切割被逐级激活，避免正常细胞意外启动凋亡。

2. Caspase 的两大功能分类

根据在凋亡通路中的作用，Caspase 可分为两大类：

起始 Caspase（启动型） 和执行 Caspase（效应型），二者协同作用，完成凋亡程序的启动与执行。

（1）起始 Caspase

• 核心成员：哺乳动物中主要包括Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10，分别对应不同的凋亡上游通路；
• 结构特征：以无活性的单体形式存在于细胞质中，N 端带有特征性的蛋白互作结构域（如死亡效应结构域 DED、胱天蛋白酶募集结构域 CARD），负责接收凋亡信号、发生同源募集；
• 活化机制：当凋亡信号启动时，起始 Caspase 会通过蛋白互作结构域，被募集到特定的信号复合体中，在局部发生高浓度聚集，进而形成二聚体完成初步活化；活化的起始 Caspase 会相互切割，形成由大小亚基组成的稳定活性四聚体，完全激活其蛋白酶活性。

（2）执行 Caspase

• 核心成员：哺乳动物中最核心的是Caspase-3、Caspase-7，是凋亡程序的最终执行者；
• 结构特征：以无活性的同源二聚体酶原形式存在于细胞中，无长的 N 端互作结构域，无法自主活化，必须依赖起始 Caspase 的切割激活；
• 活化机制：活化的起始 Caspase 会特异性识别执行 Caspase 酶原的天冬氨酸位点，对其进行切割与重排，使其形成有活性的四聚体。活化的执行 Caspase，会切割细胞内上千种底物蛋白，最终让细胞呈现出凋亡的全部形态与生化特征。

三、执行 Caspase 切割底物，介导凋亡的特征性表型

活化的执行 Caspase（主要是 Caspase-3），通过对细胞内关键蛋白的特异性切割，直接介导了凋亡的所有特征性变化，核心底物与对应的凋亡表型如下：

1. 切割核纤层蛋白，介导核固缩核纤层是支撑细胞核核膜的纤维网络，由核纤层蛋白构成。

2. Caspase-3 会特异性切割核纤层蛋白，导致核纤层网络完全解聚，细胞核发生皱缩、染色质高度凝缩，形成凋亡早期特征性的核形态变化。

3. 切割细胞骨架与黏附蛋白，介导细胞皱缩与凋亡小体形成Caspase 会切割肌动蛋白、血影蛋白、凝溶胶蛋白等细胞骨架蛋白，以及钙粘蛋白等细胞黏附蛋白，导致细胞骨架网络崩解、细胞与周围组织及胞外基质脱离，细胞发生特征性皱缩；同时细胞膜发生反折、出泡，包裹染色质片段与细胞器，最终形成凋亡小体。

4. 激活 DNA 内切酶，介导 DNA 梯状条带形成正常状态下，细胞内的 DNA 内切酶CAD（Caspase 激活的 DNA 酶），会与其抑制蛋白ICAD（CAD 抑制剂） 结合，处于完全无活性的状态。

5. 活化的 Caspase-3 会特异性切割 ICAD，使其失去抑制功能，释放出有活性的 CAD。活化的 CAD 会精准地在核小体之间的连接区切割染色质 DNA，产生长度为 180~200 bp 或其整倍数的 DNA 片段，琼脂糖凝胶电泳后呈现出特征性的DNA 梯状条带，这是细胞凋亡最经典的生化标志物。

6. 介导磷脂酰丝氨酸外翻，标记凋亡细胞的吞噬清除Caspase 的活化会通过下游信号，激活细胞膜上的磷脂爬行酶，使原本定位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸（PS）快速外翻到细胞膜外侧，成为吞噬细胞识别的 “eat me” 信号，最终介导凋亡小体被巨噬细胞等吞噬细胞快速识别、清除，全程无胞内内容物外泄，不引发炎症反应。

细胞凋亡的两条核心信号通路

起始 Caspase 的激活，是细胞凋亡程序启动的核心开关。哺乳动物细胞中，两条经典的凋亡信号通路研究最为透彻：

一条是死亡受体介导的外源性凋亡通路，由胞外的死亡信号触发；

另一条是线粒体介导的内源性凋亡通路，由胞内的应激信号启动。

两条通路最终都会汇聚到执行型 Caspase 的激活，完成细胞凋亡的完整程序，同时两条通路之间存在交叉对话，相互放大凋亡信号。

一、外源性凋亡通路：死亡受体介导的胞外信号途径

外源性凋亡通路的核心触发信号，是胞外的死亡配体与细胞膜上的死亡受体结合，直接启动凋亡程序，是免疫系统清除病原体感染细胞、癌变细胞的核心机制之一。

1. 死亡受体与死亡配体

死亡受体属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，最具代表性的成员包括：Fas（也叫 CD95/Apo-1）、TNFR1、TRAIL 受体（DR4/DR5）等。

这类受体的共同特征是：胞内段带有一个高度保守的死亡结构域（Death Domain, DD），是传递凋亡信号的核心元件。

死亡受体对应的配体（死亡配体），主要由免疫系统的杀伤性 T 细胞、NK 细胞表达，包括 Fas 配体（FasL）、肿瘤坏死因子（TNF）、TRAIL 等，均以三聚体的形式发挥作用。

2. 经典通路：Fas/FasL 介导的凋亡途径

我们以研究最透彻的 Fas/FasL 通路为例，完整还原外源性凋亡的核心过程：

1. 死亡信号的启动
   细胞膜上的 Fas 受体以三聚体形式存在，当与三聚体形式的 FasL 结合后，受体会发生进一步的多聚化，胞内段的死亡结构域（DD）向外暴露。
2. 死亡诱导信号复合体（DISC）的形成
   暴露的死亡结构域，会募集胞质中带有同源死亡结构域的接头蛋白FADD（Fas 相关死亡结构域蛋白）；FADD 被募集后，其 N 端的死亡效应结构域（DED） 会向外暴露，进而通过同源结构域互作，募集胞质中无活性的Caspase-8 酶原。最终，由 Fas 受体、FADD 接头蛋白、Caspase-8 酶原共同形成的复合物，被称为死亡诱导信号复合体（DISC）。
3. 起始 Caspase 的活化
   Caspase-8 酶原在 DISC 中发生高浓度聚集，通过同源二聚化完成自身切割活化，形成有活性的 Caspase-8。
4. 凋亡执行
   活化的 Caspase-8 会直接切割并激活下游的执行型 Caspase-3、Caspase-7；活化的执行型 Caspase 切割胞内大量底物，最终引发细胞凋亡的全部形态与生化特征。

在生理状态下，这条通路是杀伤性 T 细胞清除靶细胞的核心机制：杀伤性 T 细胞通过表面的 FasL 结合靶细胞的 Fas 受体，直接诱导被病原体感染、发生癌变的靶细胞启动凋亡；同时，受损细胞也可通过自分泌 FasL 与 Fas，触发自身凋亡，维持组织稳态。

3. TNFR 通路的双向性：促凋亡与促存活的平衡

与 Fas 通路不同，肿瘤坏死因子（TNF）结合其受体 TNFR1 后，会引发双向的细胞效应：既可以诱导细胞凋亡，也可以抑制细胞凋亡，最终的细胞命运取决于下游信号通路的激活优先级。

• 促凋亡效应
  TNF 与 TNFR1 结合后，可通过类似 Fas 通路的机制，募集 FADD 与 Caspase-8，形成 DISC 复合体，激活 Caspase 级联反应，诱导细胞凋亡。
• 促存活效应
  TNF-TNFR1 结合后，可同时激活转录因子NF-κB；活化的 NF-κB 会进入细胞核，启动抗凋亡基因的转录，其中最关键的是c-FLIP。c-FLIP 与 Caspase-8 结构高度相似，可竞争性结合 DISC 复合体，抑制 Caspase-8 的活化，最终阻断凋亡程序，促进细胞存活。

二、内源性凋亡通路：线粒体介导的胞内信号途径

线粒体不仅是细胞的能量工厂，更是细胞凋亡的核心调控枢纽，细胞的生死抉择很大程度上由线粒体决定，这条由线粒体主导的凋亡通路，也被称为内源性凋亡通路。在这一领域的研究中，王晓东博士做出了里程碑式的贡献，首次阐明了细胞色素 c 介导的凋亡复合体激活机制。

1. 通路的触发信号

内源性凋亡通路的启动信号，均来自细胞内部的应激与损伤，包括：DNA 严重损伤、氧化应激、营养匮乏、线粒体损伤、细胞周期异常、癌基因异常激活等，是细胞清除自身严重受损、存在癌变风险的核心机制。

2. 通路的核心事件：线粒体外膜通透性转换（MOMP）

内源性凋亡通路的核心开关，是线粒体外膜通透性的不可逆增加（MOMP）。凋亡信号启动后，线粒体外膜会形成孔道，导致线粒体膜间隙中的促凋亡蛋白大量释放到细胞质基质中，其中最关键的是细胞色素 c，以及 Smac/DIABLO、凋亡诱导因子 AIF 等。

细胞色素 c 原本是线粒体呼吸链的核心电子传递组分，一旦释放到胞质中，就会彻底转变为凋亡的 “触发器”，点燃细胞凋亡的级联反应。

3. 线粒体外膜通透性的核心调控：Bcl-2 蛋白家族

线粒体外膜通透性的改变，完全由Bcl-2 蛋白家族精准调控。该家族的命名源于 B 细胞淋巴瘤 - 2 基因（Bcl-2），这是人类首个被发现的抗凋亡癌基因，在滤泡性淋巴瘤中因染色体易位发生过表达，通过抑制细胞凋亡导致细胞癌变。

根据结构与功能，Bcl-2 蛋白家族可分为三个亚家族，共同构成了线粒体凋亡通路的 “刹车” 与 “油门”：

1. 抗凋亡亚家族（凋亡抑制）
   包括 Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1 等，定位于线粒体外膜，核心功能是结合并抑制促凋亡蛋白，维持线粒体外膜的完整性，阻止促凋亡蛋白的释放，是细胞凋亡的 “刹车”。
2. 促凋亡多结构域亚家族（凋亡执行）
   核心成员是 Bax 与 Bak，是线粒体外膜孔道形成的核心执行者。正常状态下，Bax 以无活性单体形式存在于胞质中，Bak 定位于线粒体外膜，二者均被抗凋亡 Bcl-2 蛋白结合抑制；凋亡信号启动后，Bax/Bak 会发生活化、寡聚化，在线粒体外膜形成跨膜孔道，直接导致线粒体外膜通透性增加，是细胞凋亡的核心 “油门”。
3. BH3-only 亚家族（凋亡信号感受器）
   这类蛋白仅含有一个与 Bcl-2 家族同源的 BH3 结构域，是细胞内凋亡信号的核心感受器，功能均为促进凋亡。核心成员包括 Bid、Bim、Bad、Puma、Noxa 等。它们的核心作用机制分为两类：一是直接结合并激活 Bax/Bak，启动其寡聚化；二是特异性结合抗凋亡 Bcl-2 家族蛋白，中和其抑制功能，解除对 Bax/Bak 的束缚，间接激活凋亡程序。

4. 线粒体凋亡通路的完整执行过程

1. 凋亡信号的感知与传递
   细胞接收到 DNA 损伤等凋亡信号后，BH3-only 亚家族蛋白被激活，成为凋亡信号的 “传感器”。
2. 线粒体外膜通透性转换
   活化的 BH3-only 蛋白解除抗凋亡 Bcl-2 蛋白对 Bax/Bak 的抑制，同时直接激活 Bax/Bak；Bax/Bak 在线粒体外膜发生寡聚化，形成跨膜孔道，导致线粒体外膜通透性不可逆增加。
3. 促凋亡蛋白的释放
   线粒体膜间隙中的细胞色素 c、Smac/DIABLO 等促凋亡蛋白，大量释放到细胞质基质中。
4. 凋亡复合体（Apoptosome）的形成与起始 Caspase 活化
   释放到胞质的细胞色素 c，会与胞质中线虫 Ced-4 的哺乳动物同源物Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子 1） 结合，使 Apaf-1 发生构象改变并多聚化，最终形成一个七聚体的、车轮状的巨大蛋白复合体，即凋亡复合体。凋亡复合体会通过 Apaf-1 N 端的 CARD 结构域，募集胞质中的Caspase-9 酶原；Caspase-9 在凋亡复合体中发生同源活化，成为有活性的起始 Caspase。
5. 凋亡执行
   活化的 Caspase-9 会特异性切割并激活下游的执行型 Caspase-3、Caspase-7，最终完成细胞凋亡的全部程序。
6. 凋亡信号的放大
   线粒体同步释放的Smac/DIABLO，会结合并抑制胞质中的IAPs（凋亡抑制蛋白）。IAPs 是 Caspase 的内源性抑制剂，正常情况下会结合并抑制 Caspase-9、Caspase-3 的活性，避免细胞意外启动凋亡；Smac/DIABLO 的释放，会彻底解除 IAPs 的抑制效应，进一步放大凋亡信号，确保凋亡程序不可逆地执行。

三、两条凋亡通路的交叉对话

外源性与内源性凋亡通路并非完全独立，而是存在密切的交叉串扰，通过相互放大凋亡信号，确保凋亡程序的高效执行，其中最核心的串扰节点是BH3-only 蛋白 Bid。

1. 外源通路对内源通路的激活
   外源性通路中活化的 Caspase-8，会特异性切割胞质中的 Bid 蛋白，使其截短为活化的tBid；tBid 会从胞质转移到线粒体外膜，通过 BH3 结构域直接激活 Bax/Bak，同时中和抗凋亡 Bcl-2 蛋白，触发线粒体外膜通透性转换，启动内源性凋亡通路。这一机制会将外源通路的微弱凋亡信号大幅放大，是很多细胞（如肝细胞）中，外源性凋亡通路有效触发细胞凋亡的必需环节。
2. 内源通路对外源通路的强化
   内源性通路激活后，线粒体释放的 Smac/DIABLO，除了解除 IAPs 对执行型 Caspase 的抑制，还能解除对 Caspase-8 的抑制，进一步强化外源性通路的信号，形成凋亡的正反馈循环。

四、p53 在凋亡通路中的核心调控作用

p53 作为 “基因组的守护者”，是连接 DNA 损伤与细胞凋亡的核心枢纽，绝大多数由 DNA 损伤触发的凋亡，都依赖 p53 的激活，也是其发挥抑癌功能的核心机制。p53 通过两条途径触发线粒体凋亡通路：

1. 转录依赖的调控
   活化的 p53 作为转录因子，进入细胞核后，会显著上调促凋亡的 BH3-only 蛋白（Puma、Bim、Noxa）、Bax 的表达，同时下调抗凋亡的 Bcl-2、Bcl-xL 的表达，从转录层面全面激活线粒体凋亡通路。
2. 转录非依赖的调控
   活化的 p53 可直接转移到线粒体，结合抗凋亡的 Bcl-2、Bcl-xL 蛋白，解除其对 Bax/Bak 的抑制，直接触发线粒体外膜通透性转换，快速启动凋亡程序。

这也是 p53 突变与肿瘤放化疗抵抗的核心原因：超过 50% 的人类肿瘤存在 p53 基因的功能缺失性突变，这类肿瘤细胞在 DNA 损伤后，无法通过 p53 有效触发凋亡程序，因此对放疗、化疗产生极强的抵抗性，也是临床肿瘤治疗的核心难题之一。

五、凋亡通路的临床转化意义

细胞凋亡通路的机制阐明，为肿瘤治疗提供了全新的靶向方向。

基于 Bcl-2 蛋白家族的调控机制，研究者开发了BH3 模拟物类靶向药物，这类药物可模拟 BH3-only 蛋白的功能，特异性结合并抑制抗凋亡的 Bcl-2 家族蛋白，解除其对凋亡的抑制，触发肿瘤细胞的内源性凋亡。

其中最具代表性的是维奈克拉（Venetoclax），它是首个获批上市的 Bcl-2 靶向抑制剂，已被广泛用于慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病等血液系统肿瘤的治疗，取得了突破性的临床疗效，也印证了靶向凋亡通路治疗肿瘤的巨大潜力。