学习笔记(15):MMR‑d子宫内膜癌不再“一视同仁”:一项大数据研究告诉我们什么?
- 2026-03-24 04:56:34
研究设计1. 入组人群
时间范围：2017年7月—2022年4月
疾病类型：原发子宫内膜癌
FIGO 2009 分期：IA–IVB
治疗要求：均接受了初次手术治疗（未接受新辅助治疗）
必须具备：完整的手术标本病理与 IHC 检测（MMR、p53、激素受体状态）,最终将 IHC 中至少 1 个 MMR 蛋白缺失者定义为 MMRd 人群并进一步分型。
2. 研究计划
IHC 检测 MMR 蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）
对 MLH1 缺失者进一步进行 MLH1 启动子甲基化检测
基于 IHC + 甲基化状态，将 MMRd 分为三组：
MLH1-HyMet（MLH1启动子高甲基化）
MLH1-UnMet（MLH1启动子未甲基化）
non‑MLH1（MSH2/MSH6/PMS2缺失）
3. 主要终点/次要终点
主要终点：
肿瘤临床病理特征
5 年无事件生存（EFS）
次要终点：
早期阶段 vs. 晚期/转移性阶段 的 EFS 差异
MLH1-HyMet（高甲基化）：216 例，占 59.7%
MLH1-UnMet（未甲基化）：40 例，占 11%
non-MLH1（非 MLH1 缺陷）：106 例，占 29.3%
在不同 MMRd 亚型中，MLH1-HyMet 组整体呈现更不良的临床病理特征：
年龄最大（p < 0.001）
BMI 最高（p = 0.003）
肿瘤体积最大（p < 0.001）
肌层浸润最深（p < 0.001）
明显 LVSI 比例最高（p = 0.038）
肿瘤分级：
MLH1-HyMet 与 non-MLH1 中 3 级肿瘤比例更高
MLH1-UnMet 中仅有 5% 为 3 级（p < 0.001）
分期与风险：MLH1-HyMet FIGO IA 期比例最低（p = 0.042）,低风险肿瘤比例最低（p < 0.001）
辅助治疗：MLH1-HyMet 更常需要辅助治疗,未接受辅助治疗的比例仅 27.3%，低于 MLH1-UnMet（50%）和 non-MLH1（37.7%）（p = 0.013）
3.EFS的结果分析
在单因素Cox回归分析中，多项临床病理特征都与无事件生存期（EFS）相关，包括：
肿瘤组织学类型（子宫内膜样 vs 非子宫内膜样）
肿瘤分级（G1/G2 vs G3）
肿瘤大小
LVSI（阴性/局灶性 vs 明显性）
2009 FIGO 分期（I–II vs III–IV）
2021 ESGO-ESTRO-ESP 风险分类（从低风险到晚期/转移性）
但在多因素Cox回归模型中，只有“肿瘤大小”和“LVSI”是dMMR人群中独立影响 EFS 的因素；
dMMR各亚型5年EFS 汇总表：
4. 对子宫内膜样亚型（n=315）进行了亚组分析
子宫内膜样（Endometrioid）MMRd 亚型 5 年；
在多因素分析中，诊断年龄、肿瘤体积、LVSI 存在情况以及晚期/转移性（2021 ESGO 风险分类）均与 EFS 独立相关。
5.非子宫内膜样（non-endometrioid）亚型
本研究人群中有 13.0%（n=47）的 MMRd EC 属于非子宫内膜样组织学类型，该亚组中：
40.4%（n=19）为去分化型
36.2%（n=17）为混合型
12.8%（n=6）为浆液性
4.3%（n=2）为透明细胞型
2.1%（n=1）为癌肉瘤
2.1%（n=1）为未分化型
在不同 MMRd 亚型中：
59.6%（n=28）为 MLH1-HyMet
36.2%（n=17）为 non-MLH1
4.3%（n=2）为 MLH1-UnMet
34.0%（n=16）的非子宫内膜样MMRd也是多重分类，且全部浆液性（n=6）或混合型（内膜样-浆液性，n=1）病例均为 p53 异常（p53abn），即多重分类。
6. 多重分类 MMRd-p53abn
纳入分析的 MMRd 患者中，5.5%（n=20）为多重分类，其中 80%（n=16）为非子宫内膜样类型;
25%（n=5）为 MLH1-HyMet
10%（n=2）为 MLH1-UnMet
65%（n=13）为 non-MLH1
绝大多数多重分类患者接受了辅助治疗（85%，n=17）。其中 2 名患者（10%）出现疾病复发：
一名因临床状况差未接受辅助治疗
一名拒绝化疗，仅接受放疗
研究讨论
1.文献比较与一致性
MLH1‑HyMet 在文献中占比 40–80%，本研究为 59.7%，结果一致。
生物学侵袭性趋势（更晚分期、更多 LVSI、更大肿瘤）与既往研究一致。
与 Post 等研究类似，均提示 MLH1‑HyMet 预后更差，但本研究未达统计学显著性，差异可能由于：
其他研究中 LS 患者更年轻、更早分期
随访时间更长，本研究随访时间（中位 42 个月）有限
2. 关于免疫治疗（ICIs）
dMMR的EC对ICIs（如帕博利珠单抗等）的疗效优于pMMR；
预后方面，高甲基化 MMRd 通常较差，但各 MMRd 亚组对 ICIs 的反应差异在文献中不一致：
小规模研究：Lynch/Lynch-like 反应更佳，MLH1‑HyMet 反应率低
大型试验（NRG GY018、GARNET、RUBY）：MMR 缺陷机制不影响疗效
3.潜在机制：
MLH1 高甲基化 MMRd 肿瘤通常呈现更“免疫冷”的肿瘤微环境，表现为较低的 PD‑L1 表达、较少的 B/T 细胞浸润和较低的免疫活化评分。
前临床机制研究支持“免疫冷”微环境可能与 ICI 低应答相关，为高甲基化 MMRd 预后较差和治疗反应差异提供潜在生物学解释。
本研究中无患者在晚期/转移性阶段接受一线 ICIs，可能导致未观察到更大差异。
4. 研究优劣势
优势
样本量大，为文献中最大 MMRd 队列之一
罕见亚型（多分类、非子宫内膜样 MMRd）数据详尽
研究流程与关键文献一致
局限
回顾性设计
随访不足
部分亚型样本数少
缺乏 POLE、SWI/SNF、LS 生殖系检测（对结论影响有限）
5. 临床意义及未来方向
随着 EC 分子治疗发展，MMRd 作为重要亚组，需要进一步细分以指导治疗；
正在进行的重要试验（RAINBO、PORTEC‑4a、EUGENIE）将推动分子分型指导治疗；
最新 LEAP‑001 显示：仑伐替尼 + 帕博利珠单抗显著延长生存；
对于生物学上更侵袭的 MLH1‑HyMet 需重点探索：免疫＋多靶点联合方案是否可显著弥补 ICIs 效果较弱的问题；
Take Home Message
在 1171 名接受手术分期和 IHC 评估的子宫内膜癌患者中，30.9%（362例）被诊断为dMMR，其中 59.7%（216 例）为 MLH1‑HyMet、11%（40 例）为 MLH1‑UnMet、29.3%（106 例）为 non‑MLH1。
相比另外两个亚组，MLH1‑HyMet 患者年龄更大、BMI 更高，且表现出更具侵袭性的病理特征（更大的肿瘤体积、更深的肌层浸润、明显的 LVSI 以及更低比例的早期与低风险疾病）。
dMMR亚组的EFS整体无显著差异，且在调整分期和组织学后仍然一致，但在晚期/转移性患者中，MLH1‑HyMet 显示出更差预后的趋势。
总体而言，MLH1 高甲基化 MMRd EC 的临床病理特征更具侵袭性，但三亚组之间的预后差异尚未达到统计学显著性。
