改变给药途径可能会导致制剂处方、PK/ADME以及给药途径相关的毒性改变，进而导致药品的有效性和安全性改变。
FDA 发布的《改变制剂处方和变更给药途径的非临床安全性评价技术指导原则》中，对于所有改变给药途径或者改变制剂处方的药物均推荐进行临床拟用给药途径的单次给药毒性试验和/或重复给药毒性试验，并进行完全的组织病理学检查。
重复给药毒性试验的给药周期应符合ICHM3( Ｒ2) 和ICH S9 的要求，对于仅改变制剂处方未改变给药途径的药物，提供的重复给药毒性试验的给药周期可稍短于ICH M3( Ｒ2) 中规定的周期。
若新给药途径中药物活性成分的暴露量低于或相当于原给药途径，可仅对给药局部的组织进行组织病理学检查。
若制剂处方中辅料成分信息较少或者有特殊的安全性担忧，在所进行毒性试验中应考虑设溶媒或者未处理组作为对照组。
推荐对新处方/新给药途径和已批准药品进行全面的PK/ADME 对比，通过对比研究评价已有的全身毒性信息是否充分。若已有的全身毒性信息不足以支持新制剂处方/新给药途径的暴露情况，或者全身暴露模式发生了显著性改变，应提供附加的毒性试验，如安全药理学试验、生殖毒性试验等，长期使用的药物可能还需要考虑进行致癌性试验。
若已有的全身毒性信息已足以支持新制剂处方/新给药途径的暴露情况，肠道外给药途径的药物还应考虑提供特殊安全性试验资料，具体可参考CFDA 发布的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》( 2014 年5 月) 。
在此以盐酸伊立替康为例以供参考，伊立替康是从天然植物喜树中分离得到的喜树碱的半合成衍生物，通过与DNA 拓扑异构酶I 结合而发挥抗肿瘤活性。
盐酸伊立替康首先由日本第一制药和YakultHonsha 研制开发，剂型为注射剂，1996 年在美国上市( 商品名Camptosar) ，作为单药或与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合用于晚期大肠癌患者的治疗。
伊立替康化合物结构中的活性基团饱和内酯环具有pH 值依赖性，在生理条件下会水解转变为无活性羧酸盐形式，从而降低药物的疗效。另外，毒副作用较大，主要表现为中性粒细胞减少和迟发性腹泻，因而限制了临床使用。
为解决上述问题，Merrimack 公司通过改变制剂处方将开发了盐酸伊立替康脂质体注射液( 商品名Onivyde) ，在美国按照505( b) ( 2) 途径申报，于2015 年经FDA 批准上市，用于治疗吉西他滨化疗不佳的转移性胰腺癌。
其公开资料显示，药效学方面在一系列异体移植瘤动物模型中评价了其药效活性，相对其普通制剂脂质体制剂的抗肿瘤活性明显提高; 药动学方面，采用放射性同位素标记技术，与普通制剂进行了全面的PK/ADME 对比研究，包括体液浓度、组织分布、物质平衡以及排泄等对比研究; 毒理学方面，在清醒动物中开展了对心血管系统影响的安全药理学研究，在大鼠和犬中各进行了2 项重复给药毒性试验以及伴随毒代动力学试验( 每周给药1 次，连续给药4 周; 或每3 周给药1 次，连续给药6 个周期; 均设普通制剂作为对照) ，遗传毒性和生殖毒性信息提供的为普通制剂Camptosar的公开文献资料。
对于以下特殊的给药途径的新制剂处方，无论是否改变给药途径，还均应关注以下问题。
经皮给药( 包含贴片) : ① 应参考ICH S10 指导原则要求评价药物潜在的光毒性。② 应至少提供1项在合适非啮齿类动物种属( 推荐小型猪) 中进行的重复给药毒性试验。③ 局部皮肤用药进入皮肤的药物量可能高于全身系统给药达到皮肤的药物量的几个数量级。因此对于长期皮肤给药的药物，即使已有系统给药致癌性试验资料，仍需考虑进行经皮给药的致癌性试验。若在非啮齿类动物的长期药毒性试验中未见癌前病变并且无其他担忧( 遗传毒性以及系统给药的致癌性试验均为阴性) ，可与药品审评部门沟通，申请减免。
眼部给药: 若活性成分从未在眼部给药途径中使用过，应进行2 种种属的重复给药毒性试验; 若活性成分有眼部给药经验，可进行1 种种属的重复给药毒性试验。试验中应注重眼毒性的评价，包括裂隙灯生物显微镜检查( 采用荧光素染色) 、眼底检查、眼压测量、视网膜电图扫描以及眼组织的病理组织学检查，建议伴随毒代动力学分析，评估系统暴露量以及眼组织分布量。
耳部给药: ① 应考虑测定药物穿过完整鼓膜的能力，并且应在动物模型中评估药物在中耳和内耳的暴露情况( 在该屏障完整或不完整的条件下) 。② 若药物在临床使用中拟达到中耳或者内耳，在鼓室内给药的单次和/或重复给药毒性试验中应进行脑干听觉反应评价和相关耳部组织显微检查( 包括耳蜗毛细胞图) 。
吸入给药: ① 若活性成分从未用于吸入给药，应提供吸入毒性试验。对于拟长期吸入的药物，吸入毒性试验包括采用2 种动物种属( 至少包括1 种非啮齿类动物) 进行的短期( 2~4 周) 毒性试验，继而采用1 种最佳动物种属进行的长期毒性试验( 最长达6 个月) ，试验中应考虑设置假吸入对照组、溶媒对照组以及完整处方组。② 对于需要长期吸入给药的药物，若在长期吸入给药毒性试验中未见明显的增生或癌前病变，并且经口给药有充分的气道暴露，经口给药的致癌性试验也可满足审评要求。
鼻内给药: ① 用于鼻内给药的非临床试验与支持吸入给药的相似，对于长期鼻内给药的药物，包括采用2 种动物种属( 至少包括1 种非啮齿类动物)进行的短期( 2 ～ 4 周) 毒性试验，继而采用1 种最佳动物种属进行的长期毒性试验( 最长达6 个月) ，应至少包括溶媒对照组和完全处方组，一般采用可使药物最大程度直接暴露于鼻腔组织的给药方式( 如鼻内滴注) ，若能证明有充分的局部暴露，吸入给药毒性试验也足以评价鼻内给药的安全性。② 若药物的粒径大小( ≤5 μm) 可导致肺沉积，推荐进行吸入毒性试验。
阴道/膀胱给药: 若原有的生殖和发育毒性试验的暴露量不足以涵盖阴道/膀胱给药途径的药物暴露量，且未见明显的生殖发育毒性风险时，应在1 种动物种属中采用阴道给药评估药物的生殖和发育毒性。
口腔内给药( 包括颊、舌或牙周给药) : 是指在口腔内释放的药物制剂。当对不同给药途径或者制剂处方的系统暴露量以及全身毒性进行比较时，应考虑意外吞服的可能性，原有的用于支持口服剂型的经口给药毒性试验或许能满足要求。若无经口给药途径的试验资料，或者原有的毒性试验获得的暴露量低于经口给药的暴露量，应进行经口给药毒性试验，并应对胃肠道组织进行肉眼和组织病理学检查。
海绵体内或尿道内给药: 若尚无雄性生育力毒性试验资料，应提供在最佳动物种属中进行的雄性生育力毒性试验资料。
缓释注射剂或植入剂: ① 若新制剂处方中的非活性成分已有在相应给药途径的用药经验，活性成分未经行过试验评价，应在最佳动物种属中进行新制剂的毒性试验，动物给药后的监测时间应足以评价延迟释放的整个持续时间。② 应明确与该制剂处方相关的所有材料( 如植入剂的固体材料) 的去向。
鞘内注射或硬膜外注射: ① 若活性成分尚未批准用于鞘内注射和硬膜外注射，应采用2 种动物( 至少1 种为非啮齿类) 对临床拟用制剂进行毒性试验; 若仅拟用于硬模外注射，需提供鞘内注射和硬膜外注射2 种给药途径的毒性试验，以获得临床穿刺意外，导致药物进入鞘内的风险; 若仅拟用于鞘内注射，则不必进行硬膜外给药途径的非临床试验。② 若新制剂处方中活性成分浓度高于已批准鞘内注射或硬膜外注射的制剂的浓度，应采用2 个种属的动物进行适当期限的毒性试验，若1 个种属被确定为最敏感的动物种属，也可提供1 个种属的毒性试验资料，但应当提供种属选择的合理性论证资料。③ 鼓励所有试验中均进行神经毒性评价，包括中枢神经系统的大体和组织病理学分析。④ 药动学评价除评估全身药物水平外，还应包括脑脊液分析。⑤ 非临床试验中应当考虑药物浓度、给药体积以及输注速度，尽可能的模拟临床用药方案。
