生殖细胞肿瘤的组织起源
在胚胎发育的第4周，起源于卵黄囊区的原始生殖细胞（Primordial Germ Cells, PGCs），沿身体中线迁移至后腹膜的生殖腺嵴。若原始生殖细胞在迁移过程中出现异常，如未能到达正常性腺位置，而是停留在纵隔、腹膜后、松果体等中线附近部位，这些“迷路”的细胞可能存活并增殖，进而形成生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤会模仿不同胚胎发育阶段的组织结构。
原始生殖细胞的发生和迁移示意图，摘自《组织学与胚胎学 第8版》
原始生殖细胞迁移示意图，摘自《奈特人体胚胎学彩色图谱》
第五版WHO女性生殖系统肿瘤分类中关于生殖细胞肿瘤的分类如下：
以下简单介绍三种恶性生殖细胞肿瘤：无性细胞瘤、胚胎性癌和卵黄囊瘤。
一、无性细胞瘤
无性细胞瘤是一种原始生殖细胞肿瘤，由无特异性分化的细胞组成，也称为卵巢的精原细胞瘤。
无性细胞瘤是卵巢最常见的恶性生殖细胞肿瘤，多见于儿童和青年以及一些性腺发育不良的患者；80%单侧发生，10%镜下双侧，10%肉眼双侧；大多数患者临床分期为Ⅰ期。
无性细胞瘤大多有12号染色体异常，典型表现为12p等臂染色体或12p扩增，见于80%的无性细胞瘤；30-50%有c-kit突变，最常见于17外显子（而非11），因此不能应用靶向治疗； 3-5%的患者有性腺发育不良并伴Y染色体异常。此时的无性细胞瘤较小，并可能继发于“性腺母细胞瘤”。
大体形态：
肿瘤体积较大，平均直径约15cm；常有完整包膜，表面光滑，多呈分叶状或脑回状（左图）；切面质硬、实性、均质或分叶状，奶白色或黄色（右图）
可出现囊性变、出血和坏死。出现小灶状钙化则提示肿瘤中可能伴有性腺母细胞瘤
组织学特点：单一增生的原始生殖细胞被含有淋巴细胞的纤维间隔分割。
低倍镜下，单一增生的原始生殖细胞排列呈片巢状，纤维间隔纤细，纤维间隔内含有多少不等的淋巴细胞
单一增生的肿瘤细胞：细胞核均匀一致（泡状核），核常呈棱角状或方形，核仁突出，核分裂常见，胞浆丰富淡染，细胞边界清楚
纤维间隔：可以纤细（左图），也可非常丰富，致密玻璃样变，甚至为主要成分（右图）
纤维间隔内含有不同数量的淋巴细胞，主要是T淋巴细胞
组织细胞数量不等，约1/4病例可形成肉芽肿（左图），肉芽肿性炎(上皮样组织细胞、淋巴细胞)可能广泛地掩盖肿瘤细胞（右图）
5%的无性细胞瘤伴合体细胞分化，应广泛取材，除外绒癌和胚胎性癌
免疫组化：
无性细胞瘤免疫组化CD117、D2-40、PLAP、原始生殖细胞核转录因子（OCT-4，SALL4）、LIN28等呈阳性。CK可能局部呈阳性。EMA、AFP、CD30和Glypican-3均为阴性。
免疫组化：SALL4 (A)和OCT4 (B)核阳性，KIT (CD117) (C)和D2-40 (D)膜阳性
预后：
无性细胞瘤是低度恶性肿瘤，10年无进展生存率为90%。大约10%的病例会复发，通常在首次出现症状的两年内，临床分期是主要的预后因素。
鉴别诊断：
1、其他生殖细胞肿瘤，如胚胎性癌。
2、弥漫性大B细胞淋巴瘤。
3、幼年性粒层细胞瘤。
4、转移性恶性黑色素瘤。
二、胚胎性癌
胚胎性癌是一种原始的恶性生殖细胞肿瘤，向胚盘方向分化（腺管状、乳头状、实性等），模仿胚胎分化的早期阶段。
单纯的胚胎性癌极其罕见，多作为混合性生殖细胞肿瘤的一种成分。发病年龄小，平均12-15岁，内分泌改变常见，血β-HCG和AFP常升高。胚胎性癌遗传学改变主要为12p等臂染色体或12p扩增。
大体形态：
单侧发生，体积大，平均直径16cm，实性、颜色斑驳，出血坏死常见
组织学特点：
胚胎性癌生长方式多样：实性，腺样，乳头状，筛状等
高倍镜下，肿瘤细胞大而多形，胞质嗜双色性或透明，胞界不清；核圆形，染色质粗糙、深染，核分裂活跃，核仁明显，异型性明显，合体滋养叶细胞常见
免疫组化：
胚胎性癌CK、CD30、OCT4、SALL4、SOX2和LIN28阳性，1/3AFP阳性；CD117、D2-40阴性，EMA、CK7阴性。
免疫组化：CD30膜阳性 (A)和SOX2核阳性(B)
预后：
胚胎性癌是高度恶性肿瘤，早期转移，预后差。
鉴别诊断：
1、其他生殖细胞肿瘤。
2、未分化癌。
三、卵黄囊瘤
卵黄囊瘤是一种原始生殖细胞肿瘤，AFP多阳性。表现为多种类型的胚外内胚层分化(次级卵黄囊和尿囊)或胚胎内胚层分化(肠、肝和肺)，同时可见类似胚外中胚层的结构。
单纯的卵黄囊瘤少见，约一半伴发无性细胞瘤，有时对侧卵巢可见良性畸胎瘤。报道的发病年龄从16个月到60多岁，但大多小于30岁。年龄较大的患者，可与卵巢癌或子宫内膜癌共存。最常见的症状是腹部增大、短期疼痛、下腹部或盆腔肿块。血清AFP升高，但HCG不升高。约75%的病例有12号染色体异常，主要是12P等臂染色体。在合并卵巢癌或子宫内膜癌的老年妇女中，卵黄囊瘤被认为是源于躯体肿瘤。
大体形态：
几乎均累及单侧卵巢。体积大，平均15cm，质软，常有完整包膜。切面灰黄，鱼肉样。出血、坏死和囊性变常见，呈多彩状。囊性变（可呈蜂窝样外观）和黏液变性是特征性表现
组织学特点：多种组织学结构
1、胚外内胚层（次级卵黄囊和尿囊）：表现为网状、实性、Schiller-Duval小体（S-D小体）和基底膜样物。
网状、微囊状结构：疏松的嗜碱性黏液样基质，筛网状的微囊和裂隙，衬覆上皮有不同程度的非典型性
实性结构：通常不明显，多见于肿瘤的边缘
Schiller-Duval小体：最具特征性，类似鼠胎盘中的内胚窦，又名“假乳头状结构”，由血管及其周围结构组成。中央为有血管的窄带状结缔组织，外附以立方或矮柱状上皮样细胞，细胞核大，空泡状，核仁明显
模拟尿囊：“梨形”囊性扩张的裂隙，内衬间皮细胞及PAS阳性的柱状上皮，再现胚胎由初级卵黄囊向次级卵黄囊的过渡
PAS阳性小体（透明小滴）：被覆细胞内含耐淀粉酶的PAS阳性小体，在细胞破裂后被释放出来
体壁结构：可见大量无定形的细胞外基底膜样物质，与小鼠的体壁卵黄囊类似
2、胚胎内胚层（肠、肺、肝）
腺样和乳头状：内衬扁平或立方上皮的腺样组织，其周围绕以黏液样的间质。与肠和肺胚胎发育的假腺样期相似
肝样分化：见于约1/3的卵黄囊瘤，灶状或为肿瘤的主要成分；可以分化很好，形成肝小梁、肝窦，甚至造血岛
免疫组化：
卵黄囊瘤免疫组化CK、CAM5.2、CD10、LIN28、SALL4、AFP、Glypican-3等呈阳性。CD30灶状阳性。EMA、CK7、OCT4、HCG、SOX2、S-100、D2-40阴性。
预后及治疗：
卵黄囊瘤高度恶性，生长迅速，早期转移（腹膜后LN，肝、肺及肠）。如不进行化疗，患者多于两年内死亡。
治疗：肿瘤/单侧附件切除+化疗，总治愈率>80%；Ⅰ-Ⅱ期的5年生存率为95%，III期为70%，IV期为50%。合并卵巢癌或子宫内膜癌的患者预后较差。单纯肝样和腺样卵黄囊瘤对化疗不敏感，结局较差。
鉴别诊断：
1、其他生殖细胞肿瘤。
2、透明细胞癌。
参考文献：
1、WHO Classification of Tumours of Female Genital Tumours-5th Edition，2020.
2、Rosai J等. 阿克曼外科病理学(第10版) [M], 北京大学医学出版社, 2013.
3、卵巢生殖细胞肿瘤—刘从容老师课件。
编辑：远方
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