导读：作为一名病理科规培学员，在日常诊断工作中，遇到肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）时，是否常常感到困惑？特别是当它表现出类似小细胞肺癌（SCLC）的形态学特征时，诊断难度更是倍增。近年来，随着分子病理学的发展，LCNEC被证实存在显著的分子异质性，其中小细胞癌样亚型具有独特的临床病理特征。本文将系统梳理该亚型的诊断要点，助你攻克这一诊断难题。
本文作者为甘肃省人民医院病理科规培医生赵佳（甘肃中医药大学临床病理专业2023级硕士研究生）；指导老师为甘肃中医药大学临床病理专业硕士研究生导师梁小芹。肺大细胞神经内分泌癌是一种少见但高度侵袭性的肺部恶性肿瘤，占所有肺原发性肿瘤的约2%-3%，在所有肺神经内分泌肿瘤中约占15%。其临床特点主要表现为：
流行病学特征：LCNEC好发于老年男性患者，与吸烟史密切相关，平均发病年龄在70岁左右，与SCLC相似。
临床生物学行为：作为一种高级别神经内分泌癌，LCNEC具有高度侵袭性，预后较差。值得注意的是，临床上LCNEC的治疗策略尚无统一标准，部分患者采用SCLC方案（依托泊苷+铂类），部分采用非小细胞肺癌方案（如培美曲塞+铂类等）。
关键认识突破：2016年，美国纪念斯隆凯特林癌症中心Rekhtman等人的研究揭示，LCNEC并非单一疾病，而是生物学上高度异质性的肿瘤，可被分为小细胞肺癌（SCLC）样亚型和非小细胞肺癌（NSCLC）样亚型两大类。
这一突破性认识对于临床治疗选择具有重要指导意义：SCLC样亚型可能更适合SCLC治疗方案，而NSCLC样亚型可能受益于NSCLC治疗方案。
1、通用诊断标准
根据2021年WHO分类，LCNEC的基本诊断标准包括：
①神经内分泌形态学特征：肿瘤细胞呈器官样巢状、小梁状、栅栏状或菊形团排列；
②细胞学特征：肿瘤细胞较大，胞质丰富，泡状核，核仁明显（这是区别于SCLC的关键点）；
③高增殖活性：核分裂象>10个/2mm²，中位数可达70个/2mm²；
④免疫组化证实：至少一种神经内分泌标志物（Syn、CgA、CD56、INSM1）阳性。
2、小细胞癌样亚型的独特特征
SCLC样亚型LCNEC在符合上述基本诊断标准的同时，呈现出以下特征：
①分子特征：存在TP53和RB1的共同突变/缺失。Rekhtman等人研究发现，约40%（18/45）的LCNEC属于此亚型，在该亚型中TP53和RB1共突变/缺失的发生率接近100%（总体LCNEC中RB1突变率约为38%）。
②增殖活性：SCLC样亚型比NSCLC样亚型的增殖活性更高（P<0.0001），更接近SCLC的生物学特性。
③其他分子改变：可伴有MYCL扩增等SCLC型改变。
图1.LCNEC的组织学和免疫组化特征。SCLC样LCNEC，类器官形态生长，（A）可见坏死，大细胞核呈空泡状，偶有核仁，高核分裂指数（B）；肿瘤显示Rb（C）和p53表达（D）完全缺失。值得注意的是，尽管SCLC样亚型在分子水平上与SCLC相似，但在形态学上仍保持LCNEC的基本特征，即细胞较大、核仁明显。这种“形态与分子的分离”现象是病理诊断中的难点和重点。
1、常规神经内分泌标志物
用于LCNEC诊断的常规神经内分泌标志物包括：
Syn：文献报道在LCNEC中表达率约87%，是较为敏感的标志物；
CgA：在LCNEC中表达率约69%，特异性较高但敏感性较低；
CD56：在LCNEC中表达率高达92%，是最敏感但特异性较低的标志物；
INSM1：近年新增的神经内分泌标志物，具有较好的敏感性和特异性。
2、亚型特异性标志物
TTF-1：在LCNEC中阳性率约50%-70%，在小细胞癌样亚型中表达情况尚无统一结论。
RB1与TP53：
RB1蛋白表达：SCLC样亚型常表现为RB1表达缺失（对应于RB1基因突变/缺失），可通过RB1免疫组化初步判断。RB1缺失提示SCLC样亚型的可能性。
TP53：在SCLC样亚型中TP53突变率极高（约78%-100%），但TP53免疫组化结果解读较为复杂（突变可表现为弥漫强阳性或完全缺失），作为辅助标志物的稳定性不如RB1。临床实践中，RB1缺失+TP53异常可更可靠地提示SCLC样亚型，但确诊仍需依赖分子检测（如二代测序）。
3、分子特征全景
LCNEC的分子特征呈现双峰分布：
SCLC样亚型（Type II LCNEC）：
NSCLC样亚型（Type I LCNEC）：
类癌样亚型（极少数）：
1、小细胞肺癌（SCLC）
这是最关键的鉴别诊断，尤其在SCLC样亚型LCNEC与SCLC之间：
| LCNEC（包括SCLC样亚型） | SCLC |
细胞大小 | 较大，通常>3个淋巴细胞直径 | 较小，通常<3个淋巴细胞直径 |
胞质 | 丰富 | 稀少 |
核染色质 | 泡状核，粗或开放染色质 | 细颗粒状，均匀染色 |
核仁 | 常明显 | 不明显或缺失 |
形态结构 | 器官样结构明显 | 弥漫片状，缺乏明显器官样结构 |
细胞边界 | 相对清晰 | 不清，核扭曲挤压常见 |
辅助标志物 | CDX2和VIL1联合阳性（任一阳性） | BAI3高表达 |
| 需要注意的是，这些标志物尚未纳入WHO常规推荐，临床应用时需结合形态学综合判断。 |
2、不典型类癌（AC）
主要鉴别点在于增殖活性：
核分裂象计数：LCNEC >10个/2mm²（常高达数十甚至上百），不典型类癌2-10个/2mm²；
Ki-67增殖指数：LCNEC常为30%-100%，不典型类癌通常为10%-30%
坏死范围：LCNEC坏死更广泛。
3、复合性肿瘤
根据2021年WHO分类，当LCNEC与其他非神经内分泌癌成分（腺癌、鳞癌等）混合存在，且非神经内分泌癌成分≥10%时，应诊断为复合性大细胞神经内分泌癌（C-LCNEC）。
当LCNEC与SCLC混合存在，且LCNEC成分≥10%时，目前分类归入复合性小细胞癌类型。
SCLC样亚型LCNEC的识别不仅具有病理诊断意义，更与临床治疗选择和预后相关：
治疗选择：研究表明，SCLC样LCNEC患者采用SCLC化疗方案（依托泊苷+铂类）可能获得更好预后，而NSCLC样亚型可能从NSCLC方案中获益。
预后评估：日本一项研究显示，小尺寸LCNEC中，三重神经内分泌标志物阳性组（突触素、CgA、CD56均阳性）预后较差，与SCLC相似；而非三阳性组预后相对较好。
分子检测建议：对于LCNEC，尤其是考虑精准治疗时，推荐进行二代测序以明确分子亚型，同时检测可能出现的靶向突变。
形态为先：始终牢记神经内分泌形态优先原则，不要仅依赖免疫组化。
核分裂象计数：准确计数2mm²内的核分裂象，必要时计数3个热点区取平均值。
小活检标本：对于小活检标本，诊断为“可能的LCNEC”更为合适，除非形态学和免疫组化特征非常明确。
RB1免疫组化：可作为SCLC样亚型的初筛指标，RB1缺失提示该亚型可能。
多学科沟通：LCNEC的诊断和治疗需要病理科与临床肿瘤科密切合作，病理报告中可适当备注分子分型可能性及治疗选择建议。
结语：肺大细胞神经内分泌癌小细胞癌样亚型的诊断是病理规培中的难点，也是当前肺癌精准治疗的热点。掌握其临床病理特征、诊断要点及分子基础，不仅有助于提高诊断准确性，更能为临床治疗选择提供重要依据。希望通过本文的梳理，能帮助你建立起系统化的诊断思路，从容应对这一挑战。
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编辑 | 杨 楠
责编 | 刘凤磊
