6.5.3.1 在持续工艺确认中可通过常规取样获得一些数据，但也应当考虑非常规取样。首次工艺验证阶段进入持续工艺确认阶段时， 应当及时制定相应的取样计划，并定期更新和审核。 6.5.3.2 一个增强的取样计划（可同时包括在线和离线分析）可保证收集到足够的数据。首次工艺验证的取样计划是持续工艺确认取样计划的基础。但如果首次工艺验证证明，商业化生产时某些参数能够得到有效控制，则可以不纳入持续工艺确认取样计划中。例如，生产工艺要求充分清除工艺残留或工艺相关杂质，这可在首次工艺验证中得到证实，不需要在持续工艺确认时继续取样和测试。当历史数据有限或数据显示有较大变动时，首次工艺验证后应当继续进行取样和趋势分析，以充分保证某一特定杂质受到控制。 6.5.3.3 持续工艺确认的取样批次和批内的取样频次应当在持续工艺确认的取样计划中说明。读者君跟着我的脚步，一路走来，我们已经越过了持续工艺确认（CPQ or CPV）方案的制定、持续工艺确认的实施及实施周期、持续工艺确认报告的撰写，按照正常人类的思维，这事应该结束了，我们该进入另外一个新的环节，干嘛指南还专门搞三个小节：6.5.3 持续工艺确认取样计划、甚至6.5.4 数据分析和趋势分析、6.5.5 持续工艺确认监测结果的应用。是多此一举抑或狗尾续貂？你如果这样理解，我也没办法。刚一位同事发信息给我，说他是中医思维，我开玩笑，那么我们就中西医结合的思维。其实中医思维是“道“”的思维，而西医思维是“术”的思维。搞GMP,不出错或者少出错，那必须用“术”的思维去解决问题——也就是严格按照GMP条款和指南条款要求去按图索骥。但是，我们常说;这个世界唯一不变的就是变化，变化永不停顿。 所以，想真正理解GMP的精髓，想真正树立预防为主的思想，高屋建瓴的去把握产品质量和风险管理这一基线，必须有“道”的思维，它是你成为真正行业翘楚和引领者的基本功。-----虽是插诨打科，本质却如此——窃以为，中医讲究:整体观念，辨证施治，虚则补之——这些理论用在这里恰如其分。诸君请看：持续工艺确认对国内企业来说，不，对世界各国企业来说，都是一个比较新颖的理念和话题，它要的是过程的稳定受控，及时检查和防止基线漂移（做HPLC的就懂），只有这样，才能实现《药品生产质量管理规范》2010年修订版 第一条“持续稳定的生产出符合预定用途和质量标准的产品”这一宏伟目标。为达到这一目标，什么措施？——补短板，给方法，要结果。故而半席斋主组织Rollin、清风扬、终南樵、伯睿等，也想在这方面补一下短板，逐一对此进行学习、理解、总结，并与君分享。正常生产取样 = 常规体检（查基础指标）持续工艺确认取样 = 深度体检+专项检查（查潜在风险）
就像你的身体健康管理：
日常量血压（正常生产取样）：每天都做，确保今天没事
年度全身检查（持续工艺确认取样）：定期深入检查，预防大病
二、两种取样的本质区别（对比表）
| 正常生产取样 | 持续工艺确认取样 |
|---|
| 目的 | 放行把关（这批能不能出厂？） | 过程监测 |
| 频率 | 每批必做 | 选择性、周期性 |
| 取样点 | 固定、标准（按SOP规定位置） | 动态、风险导向 |
| 检验项目 | 全项检验（质量标准要求的都做） | 聚焦关键、加强薄弱 |
| 决策依据 | 单批是否合格 | 长期趋势是否稳定 |
| 结果使用 | 放行/拒放行本批 | 优化工艺、预警风险 |
三、为什么要有两种取样？—— 一个生动的例子
场景：你开一家包子店
正常生产取样（日常管理）
——每蒸一笼包子，你随机尝一个
——目的：确保这笼包子没大问题（没夹生、味道正常）
——结果：合格就卖，不合格就整笼倒掉
持续工艺确认取样（长期持续改进）
——你每周选一天，做三件事：
1. 在不同时间段取样：早上第一笼、中午高峰期、下午最后一笼
2. 测量多个指标：皮厚度、馅料均匀度、重量一致性
3. 对比历史数据：和上周、上个月的包子对比
——目的：发现潜在趋势
是不是下午的包子总比早上的小？
是不是周末的馅料总比工作日咸？
——结果：改进工艺
调整下午的面团醒发时间
规范周末的调味操作
四、持续工艺确认取样怎么做？—— 五步落地法
第一步：确定“查什么”（基于风险评估）
从首次工艺验证报告中找答案：
——哪些是关键控制点？（必须持续监控）
——哪些已证明很稳定？（可以减少监控）
——哪些历史数据少？（需要加强监控）
实战清单：
1. 必须持续监控：含量、关键杂质、无菌产品无菌检查
2. 可减少频次：已验证非常稳定的辅料含量、简单的物理指标
3. 需要加强监控：新供应商原料、新设备参数、易波动工序（如比较落后的干燥方式--热风循环干燥箱，铝塑包装工序、枕包工序、包衣工序）
第二步：设计“怎么取”（取样策略）
记住三个原则：
原则1：常规+非常规结合
常规取样：利用现有的放行检验样品和数据
非常规取样：在最可能出问题的时候和地方额外取样
——时间点：设备启动时、换班时、生产快结束时
——位置：设备死角、混合机边缘、灌装头末端
原则2：在线+离线结合
在线监测（自动、实时——PAT）：如压片机的片重自动检测、包衣在线增重监测
离线检测（人工、精确）：实验室含量测定、杂质分析
原则3：固定+动态调整
——固定计划：每季度对关键CQA做一次趋势分析
——动态调整：发现问题时临时增加取样
第三步：明确“取多少”（频次与数量）
指南要求：批次和频次都要明确，这个需要在持续工艺确认计划中进行明确规定
对于批间取样（多久查一次？）
高风险产品：每批或每2-3批
中等风险：每10-20批
低风险/非常稳定：每季度或每半年
对于批内取样（一批内取几次？）
常规：按SOP规定（如压片过程每15分钟取一次）
增强：在风险时段增加频次（如开始、结束、设备异常后）
第四步：建立“取样计划表”（实战工具）
氨咖黄敏片持续工艺确认取样计划表示例（虚拟，切勿较真，具体根据自己企业产品比类取象去做）：
第五步：定期回顾与调整（让计划“活”起来）
每半年或每年回顾一次：
数据说话：如果某项指标连续20批都稳定（Cpk>1.5），可以考虑降低频次
风险预警：如果出现OOT或波动增大，要立即增加频次
变更触发：工艺、设备、原料变更后，要重新评估取样计划
五、实战中的常见问题与对策
问题1：生产部门嫌麻烦，不愿配合额外取样
对策：
——解释：这不是“额外负担”，是“风险预防”
——举例：现在多取几个样，可能避免未来整批报废
——简化：尽量利用PAT技术，减少取样、检测等劳动强度
问题2：不知道哪些该减，哪些该加
对策：用风险矩阵评估
高风险（严重程度高×发生概率高）：必须持续监控
低风险（严重程度低×发生概率低）：可减少监控
新风险（数据不足）：初期加强，稳定后调整
问题3：数据多了不会分析
对策：
从简单开始：先做趋势图，再看控制图
设定明确规则：什么情况下要报告？谁来看报告？
定期开会：质量、生产、工艺部门一起看数据、做决策
六、一个完整的实战案例
产品背景：薄膜包衣片，上市2年
第一步：回顾验证报告发现：包衣增重在验证时偶尔有边缘波动（接近上限）
第二步：制定初始CPV取样计划
包衣增重：每批在线监测+每5批实验室复核
含量均匀度：每10批检测（验证证明很稳定）
特定杂质：每批检测（新工艺，需要积累数据）
第三步：执行半年后评估数据发现：
包衣增重非常稳定（Cpk=1.8）
特定杂质从未检出（连续30批<检测限）
第四步：调整计划
包衣增重：改为每20批实验室复核（在线监测保留）
特定杂质：改为每季度检测（风险降低）
结果：
减少了30%的检测工作量
资源聚焦到真正需要关注的参数
工艺稳定性得到数据证明
七、给读者君的框架性建议
1. 起步要简单：不要一开始就搞复杂计划。先选1-2个最关键参数，做好持续监控，做出效果，再逐步扩展。
2. 利用现有资源：持续工艺确认不是另起炉灶。最大化利用正常生产取样的样品和数据，只增加真正必要的额外取样。
3. 让数据说话：所有调整都要基于数据，而不是“感觉”。取样频次的增减，都要有数据支持。
4. 保持灵活：持续工艺确认是活的系统，要随着工艺的成熟、数据积累、风险变化而动态调整。
上面啰嗦半天，现在你是否已经知道，持续工艺确认取样的精髓在于：
用最少的必要取样，获得最多的有用信息，在最合适的时间发现潜在问题。它不是对正常生产的“重复检查”，而是对工艺健康的“智慧监测”。当你真正理解了两者的区别并巧妙结合时，你的质量管理就从“被动把关”进入了“主动预防”的新阶段。
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