本指南依据 2001/83/EC 号指令第 47 条第五款制定。该指令第 46 (f) 条第二款规定，药品上市许可持有人（MAH）有义务通过确定适当的GMP，来确保其使用的辅料适用于药品生产。
对于人用药品辅料，其适用的 GMP 应根据本指南规定的正式风险评估来确定。该风险评估需考虑其他适当质量体系下的要求、辅料的来源与预期用途以及以往发生的质量缺陷案例。上市许可持有人必须确保所确定的适当 GMP 得到贯彻执行，并对所采取的措施进行文件记录。
辅料的风险评估和风险管理程序应纳入上市许可持有人的药品质量体系之中。上市许可持有人应将辅料适用 GMP 的风险评估和管理文件存档于生产现场，以备 GMP 检查员核查。同时，应考虑与辅料生产商共享风险评估中的相关信息，以促进质量的持续改进。
本指南所规定的风险评估工作，应于 2016 年 3 月 21 日前，针对所有已获上市许可的人用药品所用辅料完成。
第一章：范围
1.1. 本指南适用于为确定人用药品辅料的适当 GMP 而开展的风险评估。根据 2001/83/EC 号指令第 1 (3b) 条的定义，辅料是指药品中除活性物质和包装材料外的任何成分。
1.2. 本指南不适用于那些为稳定无法单独存在的活性物质而添加的物质。
第二章：基于辅料类型与用途确定适当的 GMP
2.1. 在《欧盟药品管理法规》（EudraLex）第四卷《人用和兽用药品GMP》第三部分 “GMP 相关文件” 中收录了ICH Q9。该指南提供了可应用于药品质量各个方面（包括辅料）的质量风险管理原则和工具示例。
2.2. 应运用这些质量风险管理原则，评估每种辅料对药品质量、安全性和功能性构成的风险，并对所涉辅料进行风险等级划分，例如低风险、中风险或高风险。为此，应使用《欧盟药品管理法规》第四卷第三部分 ICH Q9 中列出的质量风险管理工具（如危害分析与关键控制点 ——HACCP）。
2.3. 对于所使用的、来自每个生产商的每种辅料，上市许可持有人均应识别其从来源（无论是动物、矿物、植物、合成等）到最终纳入药品成品剂型的整个过程中，对辅料质量、安全性和功能性构成的风险。需要考虑的领域应包括但不限于：
(i) 传染性海绵状脑病（Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE）风险；
(ii) 病毒污染的可能性；
(iii) 微生物或内毒素 / 热原污染的可能性；
(iv) 一般而言，来源于原材料的任何杂质（如黄曲霉毒素或农药残留），或在生产过程中产生并被带入成品的任何杂质（如残留溶剂和催化剂）的可能性；
(v) 声称无菌的辅料的无菌保证水平；
(vi) 在缺乏专用设备和 / 或设施的情况下，来自其他工艺的任何杂质被带入的可能性；
(vii) 环境控制和储存 / 运输条件，如适用，包括冷链管理；
(viii) 供应链的复杂性；
(ix) 辅料的稳定性；
(x) 包装完整性的证据。
2.4. 此外，关于每种辅料的用途和功能，上市许可持有人还应考虑：
(i) 含有该辅料的药品的剂型和用途；
(ii) 辅料在制剂中的功能，例如在片剂产品中作为润滑剂，或在液体制剂中作为防腐剂等；
(iii) 辅料在药品组成中的占比；
(iv) 患者每日对该辅料的摄入量；
(v) 与该辅料相关的、在全球范围内以及在公司本地层面已知的质量缺陷 / 欺诈性掺假案例；
(vi) 该辅料是否为复合辅料；
(vii) 对药品关键质量属性的已知或潜在影响；
(viii) 其他经识别或已知与确保患者安全相关的因素。
2.5. 在建立并记录辅料的风险概况后，上市许可持有人应建立并记录其认为为控制和维持辅料质量所需具备的《欧盟药品管理法规》第四卷中的要素，例如附录 1、附录 2；第二部分：用作起始物料的活性物质的基本要求。
2.6. 这些要素会因辅料的来源、供应链及其后续用途而异，但上市许可持有人至少应考虑以下高级别的 GMP 要素：
(i) 建立并实施有效的药品质量体系；
(ii) 配备足够的、具备相应能力和适当资质的人员；
(iii) 为负责生产和质量活动的管理及监督人员制定明确的岗位职责描述；
(iv) 为所有参与生产和质量活动的员工制定培训计划；
(v) 根据预期操作的需要，制定与健康、卫生和着装相关的培训计划；
(vi) 提供并维护与预期操作相适应的厂房和设备；
(vii) 建立覆盖所有工艺及各种生产和质量操作规格的文件系统；
(viii) 建立起始物料、中间体和辅料的编码与标识系统，以实现完全可追溯性；
(ix) 供应商的资质审核程序；
(x) 辅料的质量控制系统，以及由独立于生产部门的责任人负责批次放行；
(xi) 按照《欧盟药品管理法规》第四卷第二部分的要求，保留进厂物料和辅料的记录，并留存辅料样品至规定期限；
(xii) 确保任何外包活动均受书面合同约束的系统；
(xiii) 维持一个有效的系统，用于审查投诉并在必要时召回辅料；
(xiv) 变更管理和偏差管理系统；
(xv) 自检程序；
(xvi) 环境控制和储存条件。
第三章：确定辅料生产商的风险概况
3.1. 在确定了适当的 GMP 后，应将所需的 GMP 与辅料生产商的活动和能力进行差距分析。
3.2. 支持差距分析的数据和证据应通过审计或从辅料生产商处获得的信息来获取。
3.3. 应考虑辅料生产商所持有的质量体系和/或 GMP 认证，以及授予这些认证所依据的标准，因为此类认证可能已满足相关要求。
3.4. 对于所需 GMP 与辅料生产商的活动和能力之间识别出的任何差距，均应进行文件记录。此外，上市许可持有人应进行进一步的风险评估，以确定该辅料生产商的风险概况，例如低风险、中风险或高风险。此过程应使用《欧盟药品管理法规》第四卷第三部分 ICH Q9 的原则，并采用其中列出的质量风险管理工具（如 HACCP 等）。
3.5. 上市许可持有人应针对不同的风险概况制定一系列从接受、控制到不可接受的策略，并基于这些策略建立控制措施，例如审计、文件调取和检测。
第四章：确认适当 GMP 的应用
4.1. 一旦确定了辅料的适当 GMP 和辅料生产商的风险概况，就应通过以下机制进行持续的风险回顾：
(i) 所接收辅料批次相关的缺陷数量；
(ii) 此类缺陷的类型 / 严重程度；
(iii) 辅料质量的监控和趋势分析；
(iv) 辅料生产商失去相关质量体系和 / 或 GMP 认证；
(v) 药品质量属性趋势的观察；这取决于辅料的性质和作用；
(vi) 观察到的辅料生产商在组织、程序或技术 / 工艺方面的变更；
(vii) 对辅料生产商的审计 / 再审计；
(viii) 问卷调查。
基于风险回顾的结果，应审查已建立的控制策略，并在必要时进行修订。
总结
本指南为欧盟药品上市许可持有人（MAH）提供了一个系统、科学的框架，用于评估其使用的药品辅料的风险，并据此确定适用的 GMP 要求。其核心在于强调以风险为基础的管理理念，要求 MAH 不仅要评估辅料本身的固有风险，还要评估其供应商（辅料生产商）的风险，并通过持续的监控和回顾来确保整个辅料供应链的质量可控。这一指南的实施，对于提升药品整体质量、保障患者用药安全具有重要意义。各相关企业应严格按照指南要求，建立并完善自身的辅料风险管理体系。
