国家药品监督管理局审核查验中心2024年11月15日发布了《工艺验证检查指南（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。要求于2024年11月29日前填写意见反馈。2025年4月7日，《工艺验证检查指南》正式发布。
本指南作为药品检查技术指导文件，概述了工艺验证的原则、类 型、方法等，提示产品工艺验证实施的一般要求和特殊情况的技术考 虑，并从工艺验证计划、工艺验证前提条件的确认、工艺验证的实施 等方面，阐述了现有法律框架下药品实现商业规模生产时工艺验证的 检查重点。工艺验证是一项跨越产品整个生命周期的活动，链接工艺开发、 商业规模生产工艺验证和常规的商业规模生产时期的工艺验证状态 维护。基于当前我国工艺验证的相关法规及监管要求，本指南着重阐 述商业规模生产工艺验证和持续工艺确认的原则和建议，为检查员进 行工艺验证检查提供参考。核心要点1. 文件性质：药品检查技术指导文件。2. 内容范畴：概述原则、类型、方法；提示一般要求与特殊情况的技术考虑；阐述商业规模生产时验证的检查重点。3. 核心视角：工艺验证是跨越产品整个生命周期的活动，链接工艺开发、商业规模生产工艺验证和常规生产时期的验证状态维护。4. 阐述重点：基于国内法规要求，着重阐述商业规模生产工艺验证和持续工艺确认，为检查员提供参考。一、双重身份：一份文件，两种读法指南的适用范围明确了其服务两类核心读者，解读视角不同：1. 对药品检查员而言：是 “检查手册”。提供检查框架：明确了工艺验证检查的核心维度（计划、前提条件、实施）。统一检查尺度：通过阐述原则、方法和特殊情况考量，减少了不同检查员之间的理解差异，使检查更加科学、规范、一致。聚焦检查重点：特别指出了商业规模生产这一关键节点的检查重点，直击要害。 2. 对药品上市许可持有人/生产企业而言：是 “合规与科学实施指南”。明确预期：清晰传达了监管机构对工艺验证的最新、最全面期望，是企业进行差距分析和自我提升的标尺。提供方法论：不仅告诉你要做，还通过原则、类型、方法的阐述，指导你如何科学地做。预警难点：对“特殊情况”（第7章）的提示，帮助企业提前预见复杂问题，做好技术储备。二、聚焦“商业规模”：为什么这是验证的黄金标准？指南反复强调“商业规模生产工艺验证”，原因深刻: 1. “规模效应”的不可预测性：许多工艺参数（如混合效率、热传递速率、反应动力学）会随生产规模放大而发生非线性变化。实验室或中试规模的成功，无法完全保证商业规模的性能。举例：小罐里能轻松混匀的物料，在大罐中可能因剪切力、流动模式不同而出现混合死角。2. 设备与环境的真实性：只有使用最终上市生产所用的设备、厂房和人员进行操作，才能真实暴露并验证实际生产条件下的工艺表现和潜在变异。3. 法规的明确要求:药品注册申报资料需要提交商业规模的生产数据和验证报告，证明工艺在“真实世界”条件下的可行性。这是产品获批的关键门槛。4. 例外与风险控制（同步验证）：指南5.1.2指出，仅在极个别情况（如药物短缺危及患者、市场需求量极小）下，可考虑同步验证。这体现了 基于风险的灵活性，但同时意味着更高的风险。采用同步验证需充分论证，并实施更严格的监控，绝非常规选项。三、解读“着重阐述”：指南的务实选择与监管导向指南明确其着重阐述第二阶段（商业规模工艺验证）和第三阶段（持续工艺确认），这是极具智慧的安排：1. 阶段一（工艺设计）：其输出（工艺知识、控制策略）已融入并体现在后续阶段的方案与报告中。检查员通过审查企业的验证方案（是否基于充分研发数据）、验证报告（是否体现对工艺的理解），即可间接评估其工艺设计的科学性。2. 阶段二（PPQ）：这是产品从研发走向市场的 “临门一脚” ，是监管关注的重中之重，必须清晰规范。3. 阶段三（CPV）：这是国内质量体系的 “常见短板” 。许多企业存在“验证通过即万事大吉”的错误观念。指南将其提升至与PPQ并列的高度，旨在强力推动企业建立持续改进的质量文化，实现从“静态合规”到“动态管控”的转变。四、核心概念辨析：“验证状态维护”是持续的生命活动 |“验证状态维护”不是一个空泛的词组，它由一系列常态化、制度化的质量体系活动构成：1. 持续工艺确认（CPV）：主动监控工艺性能和产品质量趋势。2. 变更控制：任何可能影响已验证状态的变更，都必须经过评估、批准，并必要时进行再验证。3. 偏差调查与CAPA：对生产中的异常进行根本原因分析并采取纠正预防措施，防止复发。4. 产品质量回顾：定期（通常年度）系统评估所有生产批次和监测数据，确认工艺的持续稳定性。5. 定期再验证：基于风险评估、变更历史或法规要求，定期对关键工艺进行再确认。通俗比喻：取得驾照（通过PPQ）只是获得上路资格。真正的“安全驾驶状态”的维护，依赖于每日遵守交规（CPV）、车辆定期保养（再验证）、发生事故后修车并改进驾驶习惯（偏差/CAPA）、以及每年的驾驶记录审查（质量回顾）。五、为学习之旅铺设路标 |理解本章的“适用范围”，能为通读全指南提供清晰的导航图：当学习第3、4、5章（原则、类型、方法）时，应意识到这是在构建工艺验证的 “理论工具箱” 。当学习第6章（实施）时，应明白这是在详细讲解 “如何完成第二阶段（PPQ）并启动第三阶段（CPV）” 这一核心任务。当学习第7章（特殊情况）时，应理解这是对通用工具箱在 “复杂现实问题” 上的具体应用演示。当学习第8章（检查要点）时，应认识到这是从监管视角，将前面所有工具箱和操作指南，转化为一份 “核实工作是否做到位的核查清单” 。
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