学习笔记-4 毒物动力学

毒物动力学是以速率论，用数学模型分析和研究外源化学物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。

研究目的：1. 有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径选择）；2.通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；3. 确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行危险度评定。

时-量关系：以血浆毒物浓度为纵坐标，以时间为横坐标，绘制曲线，描述化学毒物的变化情况。

经典毒物动力学的两个概念：速率类型(type of rate)和室模型（compartment model）

一级速率模型：化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。在一次染毒时，其特点为：化学毒物的生物半减期恒定；单位时间内消除的化学毒物的量与体存量成正比（恒比消除）；其半对数时-量曲线为一条直线。大多数化学毒物的体内过程符合一级速率。

零级速率模型：在化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发生。此种情况下，化学毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方呈正比。其特点为：单位时间内消除的化学毒物的量恒定（恒量消除），相当于机体的最大消除能力，而与体存量无关；其半对数时-量曲线为一条曲线。部分需要载体转运或限速代谢酶的化学毒物的体内过程符合零级速率。

非线性动力学：（non-linear toxicokinetics）

是指体内化学毒物的数量过多，超过了机体的生物转运、转化及蛋白质结合能力时，其消除由一级速率过程变为零级速率过程的现象。

以下几点可提示出现了非线性动力学：1.血浆化学毒物浓度不呈指数下降；2.AUC 与染毒剂量不呈正比；3.Vd,CL,Ke或t_1/2随剂量增加而改变；4.经同一酶系统代谢或经主动转运的化学毒物之间发生了竞争性抑制；5.在明显的饱和效应出现之后，剂量-反应曲线未随剂量增加而显示出成比例的变化。

室模型：是指动力学上相互之间难以区分的，转运和转化性质近似的组织、器官和体液，凡是转运和转化速率相似者，均可视为同一个室，可将整个机体视为一个彼此相连的室系统。

一室模型：化学毒物入血后能迅速而均匀第分布于全身并呈现出一致的消除过程时，可视为一室模型。

多室模型：如果化学毒物入血后，在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达到平衡前需要有一个分布过程时，可视为多室模型。

基本参数:

1.表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）, 反映外源化学物分布情况。一室Vd=A/C₀

2.消除速率常数(elimination rate constant, Ke)：表示单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存总量的比例。Ke越大，化学毒物从机体消除的速度越快。

3.清除率(Clearance, CL): 是指单位时间内，机体所有消除途径所能排除的化学毒物占有的血浆容积值。

4.曲线下面积（area under curve, AUC）: AUC=C₀/Ke, 是指化学毒物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时-量曲线下覆盖的总面积。AUC 越大，化学毒物从体内消除的速度越慢。

5.生物利用度( bioavailability, F), 单位，%；F%=A/D

6.吸收速率常数(absorption constant, Ka)

7.消除半减期（t_1/2）

8.峰浓度（peak concentration, Cm）

9.峰时间(peak time, Tm)

D 为给予剂量，A为体内药物总量，C₀为零时血浆化学物浓度。

Ke, t_1/2和CL 反映外源化学物消除的特点；AUC是ADME四个过程的综合结果。

外源化学物的t_1/2长短与清除率成反比，与表观分布容积成正比。

生理毒物动力学（PBTK）

是基于测定的生理学参数对化学物在体内动力学行为建立的数学模型。优点：

1.能够提供化学毒物在各器官或组织中的时间-分布过程；2.能够估计生理参数改变对其组织浓度的作用；3.通过对动物生命周期的等比例缩放，同一个模型可预测化学毒物在不同物种动物体内的动力学过程。4.适用于复杂的给药方案和可饱和过程。

生理模型的基本单位是彼此连接的室。 室是体内一个具有相同化学毒物浓度的专一部位，可能是某器官或分布广泛的组织。室由三个亚室构成：1.血管腔；2. 间质间隙（细胞外室）；3.细胞内环境（细胞内室）。

1.《现代毒理学简明教程》，周宗灿，付立杰，2012；

2.《毒理学基础》第7版，王心如，孙志伟，2017；

the end