本周的科室业务学习，由我们科的王品品主治医师分享《基于分子特征的子宫内膜癌保育治疗》。讲授的内容简洁、实用，并且附有病例分享及科研进展。注释：NSMP型：（Non-Specific Molecular Profile，“无特异性分子改变型”），指不符合pole突变、p53异常、错配修复缺陷等特征的类型。NSMP型并不是明确的亚型，而是目前“无型可分”的样本集合，有人称之为“垃圾筐型”，此型存在很大很大的异质性，中国人群中的NSMP型占比明显高（达67.6%）。通常表现为：高分化子宫内膜样腺癌；激素受体阳性；易见于绝经后女性。注释：P53abn ：（P53 Abnormal，P53异常型），指肿瘤细胞中与P53基因或其编码的P53蛋白相关的功能异常状态。
- P53基因的作用：P53是一种重要的肿瘤抑制基因，正常情况下，它通过调控细胞周期、诱导细胞凋亡、修复DNA损伤等机制，维持细胞的正常生长和基因组稳定性，防止细胞发生癌变。
- P53异常表现形式：
- 基因突变：P53基因发生突变（如错义突变、移码突变、截短突变等），导致其编码的P53蛋白结构或功能异常，无法正常发挥肿瘤抑制作用。
- 蛋白表达异常：通过免疫组化等检测方法，可观察到P53蛋白的异常表达模式，如蛋白过度表达（细胞核强阳性）、蛋白表达缺失（阴性染色）或蛋白异常定位（如细胞质定位而非正常细胞核定位）。
在子宫内膜癌的分子分型中，P53abn型是预后相对较差的类型，常与肿瘤的侵袭性、转移风险增加以及对某些治疗的反应差异相关。
注释：FOXA2（Forkhead Box A2）是一种多功能转录因子，在胚胎发育、器官功能维持和疾病发生发展中均发挥重要作用，是当前生物学和医学研究的重要靶点之一。FOXA2属于叉头盒（Fox）转录因子家族，以下是其主要信息：
1. 基本特性
- FOXA2是一种DNA结合蛋白，通过识别并结合特定的DNA序列，调控下游基因的转录活性。它具有“先锋因子”特性，能够打开染色质结构，使其他转录因子更容易接近基因调控区域，从而启动或增强基因表达。
2. 主要功能
- 胚胎发育：在胚胎早期发育中，FOXA2参与内胚层和中胚层的形成，对肝脏、胰腺、肺等器官的发育起关键作用。例如，在肝脏发育中，FOXA2是肝细胞分化和功能维持的重要调控因子。
- 代谢调节：在成体组织中，FOXA2参与调节糖代谢、脂代谢和能量平衡。例如，在肝脏中，它调控糖异生和脂肪酸氧化相关基因的表达；在胰腺中，它影响胰岛细胞的功能和胰岛素分泌。
- 神经系统发育：FOXA2在中枢神经系统中对多巴胺能神经元的发育和功能维持具有重要作用，参与调控多巴胺能神经元的特异性和分化。
- 生殖系统：在子宫中，FOXA2调控子宫腺体的分化和功能，对胚胎植入和妊娠维持至关重要。例如，FOXA2缺陷会导致子宫腺体发育异常，影响胚胎植入成功率。
3. 与疾病的关系
- 癌症：FOXA2的表达异常与多种癌症相关。
- 在子宫内膜癌中，FOXA2可通过调控孕激素受体（PR）的表达，影响肿瘤细胞对孕激素治疗的敏感性；
- 在小细胞肺癌中，FOXA2促进肿瘤细胞的转移能力；
- 在结直肠癌肝转移中，FOXA2表达升高与肿瘤细胞的上皮-间质转化和转移相关。
- 代谢性疾病：FOXA2功能异常可能与糖尿病、肥胖等代谢性疾病有关，因其在代谢调节中的关键作用，其表达或活性的改变可能影响糖脂代谢平衡。
注释：奥利司他是FDA批准的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过阻止膳食脂肪吸收用于肥胖治疗。
近年来研究发现奥利司他具有直接的抗肿瘤活性——它可抑制脂肪酸合成酶（FASN：Fatty Acid Synthase，是一种在细胞内负责将乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A转化为长链脂肪酸的关键酶，主要参与脂肪酸的从头合成过程。）
FASN在多种生理和病理过程中发挥着重要作用，例如细胞增殖、分化以及某些疾病的发生发展，FASN在多种肿瘤中高表达并促进脂质从头合成。
肥胖常伴随胰岛素抵抗，体内胰岛素水平升高会激活AKT信号通路，（Protein Kinase B，PKB又称蛋白激酶B，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞信号传导中发挥关键作用），导致FOXA2被磷酸化后“失活”或降解。FOXA2功能下降，PR表达随之减少从而影响孕激素发挥作用。
奥利司他能够抑制AKT→稳定FOXA2→上调PR→恢复孕激素敏感性。
