头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见癌症，每年新增病例约80万，死亡约45万。尽管传统治疗包括手术、放疗和化疗，但复发率仍高达50%，且副作用显著。由于基因组复杂，靶向治疗进展缓慢，EGFR、PIK3CA等靶点疗效有限。
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，开启了HNSCC治疗的新篇章，并成为复发/转移患者的标准方案。然而，ICI的客观缓解率仅14%–22%，其他策略如肿瘤疫苗、过继性T细胞治疗也面临疗效不足。原因包括：肿瘤分子异质性、免疫抑制细胞浸润、代谢失衡及T细胞功能障碍。
如何提高免疫治疗应答率？如何优化新辅助与联合策略？哪些生物标志物能精准筛选获益人群？
这篇发表在JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION1上的综述“Immunotherapeutic strategies in head and neck cancer: challenges and opportunities2”深入解析免疫治疗现状、耐药机制及未来方向，为临床和科研提供重要参考。
联合免疫检查点抑制剂
联合ICI通过调节肿瘤微环境（TME）中不同细胞群，可能增强治疗反应。
放射治疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）
电离辐射作为增强免疫治疗的策略正被积极研究，其潜在机制包括：激活细胞毒性淋巴细胞、树突状细胞及T细胞启动，诱导肿瘤细胞死亡信号，并释放损伤相关分子模式（DAMPs）。但放疗也可能带来不利影响，如Treg和髓源抑制细胞浸润增加、PD-L1表达上调，以及慢性干扰素信号驱动的促存活机制。因此，放疗在调节抗肿瘤免疫中的作用仍需进一步明确，以评估其增强免疫治疗的潜力。化放疗联合免疫检查点抑制剂
顺铂可能通过促进免疫原性细胞死亡、激活树突状细胞和增强T细胞杀伤来提高免疫效应，但免疫治疗联合根治性化放疗在头颈鳞癌中尚未在III期试验中显示显著生存获益，序贯免疫治疗或更具潜力。RTK抑制与免疫检查点抑制剂
RTK抑制联合免疫治疗在HNSCC中具有潜力，但现有试验疗效有限，部分组合显示短期应答，亟需深入研究以克服免疫耐受并优化策略。
抗肿瘤疫苗治疗
针对HPV阳性头颈鳞癌（HNSCC）开展基于疫苗的免疫治疗是一种合理策略，旨在靶向表达病毒抗原（如E6/E7）的肿瘤细胞。在疫苗治疗中，识别高亲和力肿瘤抗原，同时避免与宿主蛋白交叉反应及低免疫原性新抗原的出现，仍是重大挑战。过继性T细胞治疗
过继性T细胞治疗（ACT）——包括输注肿瘤反应性T细胞、扩增的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、基因工程改造的TCR-T以及CAR-T——为在HNSCC治疗中利用抗原特异性提供了机会，但目前HNSCC中已知抗原仍然有限;TCR-T在HPV相关癌症中显示50%应答率，CAR-T进展有限，未来需联合改善TME的药物以提升疗效。免疫治疗耐药机制：影响HNSCC疗效的关键因素
HNSCC的分子和免疫异质性
HNSCC的免疫异质性与HPV状态相关，驱动不同的免疫发病机制。HPV阴性肿瘤由致癌物诱导，表现为免疫抑制性TME，伴随TAM、MDSC积累和PD-1+ Th1细胞增加；HPV阳性肿瘤则因病毒抗原引发免疫反应，富含CD4+/CD8+ T细胞和HPV特异性T细胞，但也存在耗竭和免疫逃逸。基因组异质性、免疫编辑及HPV表达差异进一步促进免疫逃逸，影响免疫治疗效果。
抑制性肿瘤浸润免疫细胞群
恶性肿瘤可在TME中招募或形成不同类型的抑制性细胞，如Tregs、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）、MDSCs、TAMs和癌相关成纤维细胞（CAFs），这些细胞促进癌症进展和免疫逃逸，并诱导HNSCC中的免疫治疗耐药。
CAFs在HNSCC中的作用及机制
癌相关成纤维细胞（CAFs）在晚期HNSCC中占比高达80%，通过促进肿瘤增殖、侵袭、迁移和血管生成，显著推动肿瘤进展和治疗耐药。HNSCC中存在多种促肿瘤CAFs亚型，如高α-SMA表达的肌成纤维细胞、ECM表达型和MHC II+ CAFs，部分亚型与HPV阳性HNSCC的不良预后相关。CAFs通过多重机制影响免疫微环境：- CAF-HGF与肿瘤bFGF信号环促进代谢重编程（CAF氧化磷酸化↑，肿瘤糖酵解↑）；
- 分泌因子诱导免疫抑制性巨噬细胞分化，抑制T细胞功能；
CAF来源的TGF-β在临床前模型中促进Cetuximab耐药。TAMs
TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）是HNSCC中主要的免疫细胞群，显著促进肿瘤进展。M2型巨噬细胞与侵袭性特征、淋巴结转移及预后不良密切相关。在缺氧条件下，TAMs分泌多种促肿瘤因子（如TNF-α、IL-6、VEGF、TGF-β），推动血管生成和侵袭。此外，TAMs是TME中PD-L1及其他免疫检查点配体的主要来源，影响CD8+ T细胞功能，并通过表达PD-1降低自身吞噬和细胞毒作用。
MDSCs
MDSCs在HNSCC中显著增加，尤其在口腔鳞癌（OCSCC），并与病理标志物及预后不良相关。它们通过高水平共表达PD-L1和CD155促进肿瘤进展并减少细胞毒性T细胞浸润。MDSCs分为两类：多形核型（PMN-MDSC）和单核型（M-MDSC），其中M-MDSC在治疗后与肿瘤负荷增加相关，且PD-L1表达高于PMN-MDSC。TANs
中性粒细胞（TANs）在HNSCC中发挥重要作用，但其预后意义尚不明确，主要由于其表型可塑性：既可呈现抗肿瘤的“N1”状态，也可表现为免疫抑制、促肿瘤的“N2”状态。这种多样性导致免疫调控差异，相关机制仍需深入研究。Tregs和Bregs
Tregs在HNSCC患者的循环系统和肿瘤中广泛存在，并与预后密切相关。肿瘤内Tregs表现出更强的免疫抑制功能，特征包括：- TIM3+ Tregs：抑制T细胞增殖，TIM3拮抗剂可缓解免疫抑制；
- CTLA-4和CD39共表达：增强免疫抑制，且可抑制Cetuximab介导的ADCC，耗竭后恢复NK细胞功能。
此外，HNSCC中还发现具有强免疫抑制作用的Bregs。T细胞耗竭
与HNSCC预后不良相关，循环中PD-1、CTLA-4表达增加。两类耗竭T细胞：Texprog（前体）和Texterm（末端），后者与Treg丰度相关。HPV+肿瘤耗竭标志物（PD-1、TIM3、LAG3、TIGIT）更高，但PD-1+ T细胞在HPV+中可能提示活化，预后较好；HPV–中则与功能障碍和差预后相关。
T细胞衰老
高β-半乳糖苷酶，低CD27/CD28，细胞周期停滞（p16、p21、p53↑）。代谢活跃，分泌促炎（IL-2、TNF、IFN-γ）和抑制性因子（IL-10、TGF-β）。HNSCC可诱导T细胞衰老，抑制增殖和功能，可能导致ICI反应减弱。
TME代谢失调
肿瘤微环境（TME）中的代谢失调是HNSCC免疫治疗耐药的重要机制，主要表现为：营养缺乏、缺氧、酸性环境及抑制性代谢物积累。
关键机制：
- 有氧糖酵解产生乳酸 → 支持Tregs，削弱T/NK细胞功能
- 脂质代谢紊乱、胆固醇合成上调 → 抑制CD8+ T细胞反应
- 释放免疫抑制性代谢物和离子（如精胺、K+） → 偏向免疫抑制
影响HNSCC免疫治疗反应的新兴挑战
新型肿瘤浸润免疫细胞群的特征
γδ T细胞：功能存在争议，既有研究提示与预后不良相关，也有研究显示其水平升高与低分期和更好生存相关，需进一步阐明。Bregs：主要驱动免疫抑制，但不同表型影响肿瘤进展。- CD19+CD38+CD1d+IgM+CD147+ Bregs：表达IL-10、CD25、IDO，抑制抗肿瘤免疫。
- CD24^hi^CD38^hi^ Bregs：在肿瘤组织中密度更高，与高分期和淋巴结转移相关。
- CD39+CD73+ Bregs：通过腺苷抑制效应B细胞。
- CD19+IL-10+ Bregs：促进CD4+ T细胞分化为Tregs，预后不良。
免疫细胞亚群的动态与可塑性
Tregs：在头颈鳞癌中呈多种表型，与预后相关。肿瘤微环境（TME）增强其稳定性和可塑性，缺氧通过HIF-1α促使Tregs向Th17重编程。Nrp1维持Tregs稳定，缺失时会产生IFN-γ，削弱免疫抑制功能。理解Tregs调控是免疫治疗的关键挑战。TAMs：早期偏M1型，促进抗原呈递和免疫细胞募集；晚期在TME中受IL-6、IL-10、CCL2驱动向M2型极化，表现促肿瘤作用。TANs：受TGF-β和IFN-β调控，分别呈促肿瘤（N2）或抗肿瘤（N1）表型。淋巴结状态影响功能：无转移时促进免疫，有转移时抑制免疫。肿瘤与免疫细胞的代谢失调
HNSCC中糖酵解、戊糖磷酸途径、TCA循环和谷氨酰胺代谢显著上调，但肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）如何利用这些代谢物尚不明确。肿瘤可能通过代谢物干扰免疫反应，具体机制仍未知。已识别空间代谢表型，但其在转移、耐药和免疫逃逸中的作用尚不清楚。存在脂质代谢失调，临床前研究提示抑制胆固醇合成可能增强免疫治疗反应。亟需深入解析细胞内代谢与免疫逃逸及免疫治疗反应的关系。HPV及其特异性免疫在HNSCC发病中的作用
对HPV阳性HNSCC的发病和治疗已有一定认识，但免疫逃逸及免疫治疗反应机制仍不清楚。病毒抗原分布与表达调控：尚未明确，靶向病毒抗原面临挑战，包括：MHC限制和CTL功能障碍/病毒分子模拟（如HPV16 E7）/可能源于/抗原加工呈递受损及趋化因子、细胞因子异常。HPV还可能通过代谢失调、慢性T细胞刺激、共刺激受损或基因组改变驱动免疫逃逸。新型治疗策略与组合
尽管在增强免疫治疗的抗肿瘤免疫反应方面仍存在挑战，但未来的治疗选择将针对特定细胞群、患者及肿瘤微环境（TME）特异性免疫治疗组合，以及代谢重编程。新辅助免疫治疗
新辅助免疫治疗有望革新局部晚期及复发/转移HNSCC的治疗，KEYNOTE-689试验奠定基础。恢复肿瘤特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL）功能并促进其迁移至微转移灶，同时增强树突状细胞抗原呈递。增强针对多样新抗原库的抗原特异性免疫反应。提升系统性免疫。KEYNOTE-689：新辅助帕博利珠单抗+手术+辅助治疗 vs 标准治疗，初步结果显示主要和次要终点改善。创新策略：bintrafusp alfa（靶向PD-L1和TGF-β）、α-PD-1/α-CTLA4组合（IMCISION试验）、nivolumab或nivolumab/ipilimumab（II期试验）。免疫治疗组合
通过联合阻断多个免疫调节通路，克服免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的耐药性，增强疗效。联合免疫检查点抑制剂：nivolumab + ipilimumab在标准治疗耐药HNSCC中显示疗效。靶向新型免疫调节分子：LAG-3、TIGIT、TIM-3、CD266、PVRIG、STING、CD96等。其他创新组合：靶向TGF-β或ICI联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂。靶向TME中的衰老T细胞
靶向T细胞衰老是肿瘤免疫治疗的新兴策略，旨在恢复效应T细胞功能，增强免疫反应。Tregs和肿瘤细胞作用：通过诱导效应T细胞DNA损伤导致衰老。阻断DNA损伤：可防止T细胞衰老并增强抗肿瘤免疫。联合治疗：α-PD-L1与DNA损伤抑制剂联合可协同增强免疫疗效。MAPK信号通路：其激活是衰老的重要机制，阻断MAPK信号可提高α-PD-L1疗效。靶向免疫抑制性髓系和基质细胞
免疫抑制性髓系细胞（如MDSC、中性粒细胞、TAM）和癌相关成纤维细胞（CAF）促进肿瘤发生并导致免疫治疗耐药。抑制MDSC迁移：CXCR1/2抑制剂SX-682 可减少MDSC积聚并增强NK细胞功能。靶向中性粒细胞脂质代谢：中性粒细胞上调CD36 和 FATP2，参与脂质转运；抑制FATP2可降低其免疫抑制作用。阻断TAM信号轴：靶向CD47/SIRPα可促进抗肿瘤免疫，相关II期临床试验正在进行。CAF相关策略：包括CAF逆转或耗竭、靶向细胞外基质（ECM）、阻断CAF分泌分子及其下游免疫调节作用利用代谢重编程TME
HNSCC肿瘤微环境（TME）代谢改变导致治疗耐药和免疫抑制。糖代谢:HNSCC表现出高糖摄取和糖酵解增强，使其对糖酵解抑制剂敏感。关键靶点：HK、PKM2、GLUT。药物：HK2抑制剂 2-DG 可降低糖酵解并抑制细胞增殖。mTOR信号通路:mTOR上调与代谢失调相关，抑制mTOR（如雷帕霉素）可减少肿瘤生长。二甲双胍通过AMPK激活和mTOR抑制发挥抗肿瘤作用。代谢干预联合免疫调节可能增强ICI疗效，相关II期试验正在进行（NCT04114136）。脂质代谢:HNSCC脂质代谢重编程显著，FASN过表达与侵袭性和预后相关。FASN抑制剂（TVB-3166、C75、三氯生、奥利司他）在临床前显示抗癌作用。未来展望
免疫治疗在HNSCC中具有巨大潜力，但仍面临多重挑战，例如ICI耐药机制：分子和免疫异质性、调节性免疫细胞群过多、T细胞功能障碍、以及肿瘤微环境（TME）中的代谢失衡。未来的研究重点：明确新型肿瘤浸润免疫细胞群的功能和作用；揭示肿瘤内在适应机制如何促进免疫抑制；描述免疫细胞群的发育轨迹和可塑性；制定克服代谢失调的策略。潜在解决方案：靶向新的免疫检查点组合；恢复功能障碍的T细胞。技术手段：单细胞RNA测序;空间多光谱成像;多组学策略，以单细胞和分子水平深入理解TME。生物标志物的识别与应用
现有标志物：PD-L1是最常用的免疫治疗指导标志物，但存在表达阈值和反应率差异，预测价值有限。其他标志物：肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）在HNSCC中的预测作用较弱。新兴标志物：循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤微环境（TME）组成，如浸润T细胞和调节细胞的密度与活性、HPV相关病毒抗原表达（用于疫苗或工程化TCR T细胞）未来趋势：多组学分析 + 人工智能，整合遗传、转录组、蛋白质组数据，开发复合标志物，提高免疫治疗精准性。参考资料
1.JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION是由美国临床研究学会（American Society for Clinical Investigation）于1924年创刊，是一份专注于临床医学研究领域的学术期刊。该刊作为医学研究与实验领域的权威刊物，其2023-2024年影响因子为19.456，JCR分区位列Q1区，被Science Citation Index、Scopus等数据库收录。
2.Immunotherapeutic strategies in head and neck cancer: challenges and opportunities;J Clin Invest. 2025;135(8):e188128.
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