学习资料|一次治疗,持久缓解:CAR-T疗法新突破:无需化疗,mRNA技术为重症肌无力带来长效“免疫重置”
- 2026-01-11 13:54:47
学习资料|一次治疗,持久缓解:CAR-T疗法新突破:无需化疗,mRNA技术为重症肌无力带来长效“免疫重置”
点击上方蓝字关注我们 引言：近日，顶级医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）在线发表了一项里程碑式的研究：靶向BCMA的mRNA CAR T细胞疗法（Descartes-08， Cartesian Therapeutics）在治疗全身型重症肌无力（gMG）的2b期随机、双盲、安慰剂对照试验中取得显著成功。结果显示，约三分之二的患者在治疗后获得显著临床改善，且疗效可持续至少12个月。 
与目前市场上多数用于癌症的CAR-T疗法不同，Descartes-08 以mRNA 瞬时表达、BCMA 靶向、CD8 + 细胞为主、无需清淋、门诊给药的mRNA CAR T细胞疗法。其核心创新在于： mRNA CAR-T (Descartes-08)和传统病毒载体CAR-T比较表：
疾病机制：重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病，这些抗体攻击神经肌肉接头处的突触后膜，导致肌肉无力和易疲劳。约85%的gMG患者具有抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体，这些抗体主要由表达B细胞成熟抗原（BCMA）的浆母细胞和长寿命浆细胞分泌。 治疗现状与挑战：现有标准疗法（如皮质类固醇、非甾体免疫抑制剂）和新型生物制剂（如补体抑制剂、FcRn拮抗剂、抗CD19/CD20单抗）虽有效，但许多患者仍无法完全控制症状，且常伴有因广泛免疫抑制导致的毒副作用和感染风险，需要长期治疗。 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期研究，旨在评估Descartes-08在全身型重症肌无力患者中的疗效和安全性 3.1研究对象：26名gMG患者（MGFA分级II-IV级），其中19名（73.1%）为AChR抗体阳性，1名（3.8%）为LRP4抗体阳性，6名（23.1%）为三重血清阴性（抗AChR、抗MuSK、抗LRP4均阴性）。抗MuSK抗体阳性患者被排除。 3.2治疗方案：患者按1:1随机分配；每次输注时间约为20分钟。 3.3主要终点：第3个月时，MG复合评分改善≥5分的患者比例 3.4次要终点：包括第12个月内MGC、MG日常生活活动能力（MG-ADL）和定量MG（QMG）评分相对于基线的平均变化，以及安全性。 3.5关键数据： 主要终点达成：第3个月时，Descartes-08组有66.7%的患者达到MGC评分改善≥5分，显著高于安慰剂组的27.3%（P=0.0472） 在抗AChR抗体阳性亚组中，疗效更显著：该亚组中，Descartes-08组应答率为63.6%，安慰剂组仅为12.5%（P=0.0258） 症状持续深度缓解： Descartes-08组的症状改善随时间持续加深。到第4个月，平均MGC、MG-ADL和QMG评分较基线分别改善了-7.1、-5.5和-4.8分 实现“最小症状表达”：到第6个月，33.3%的患者达到了“最小症状表达”（MG-ADL评分≤1），并且这一状态持续维持到了第12个月。在未使用过生物制剂（如补体抑制剂、FcRn拮抗剂）的患者中，这一比例高达55.6%。 减少激素用量：治疗6个月后允许减量激素。到第12个月，Descartes-08组患者的泼尼松中位日剂量从基线的20mg降至9mg，降低了55%，且无患者需要升级其他MG治疗。 最常见不良事件：输注相关反应（IRR），如头痛、恶心、发热、寒战、肌痛等。Descartes-08组发生率为80.0%，安慰剂组为56.3%。大多数为轻中度（1-2级），仅1例出现3级发热（40°C），且在48小时内自行缓解，无需使用托珠单抗或类固醇干预。 无经典CRS/ICANS：研究中未观察到典型的细胞因子释放综合征或神经毒性。发热被判定为急性输注反应，而非CRS，因为缺乏伴随的炎症标志物（如IL-6）的显著升高及其他严重症状。 无B细胞清除或低丙种球蛋白血症：与靶向CD19或使用病毒载体的传统BCMA CAR-T不同，Descartes-08未导致B细胞耗竭或免疫球蛋白水平显著下降，疫苗抗体滴度得以维持。这得益于其mRNA的瞬时作用模式和对BCMA高表达浆细胞的相对精准靶向。 感染风险：两组总体感染率相似。Descartes-08组有3例（15%）出现单纯疱疹病毒再激活，均发生在有疱疹病史且同时使用硫唑嘌呤的患者中 正是由于上述非整合、mRNA瞬时表达的特性，Descartes-08的生产流程相对标准，且无需为每位患者单独进行长达数周的复杂体外扩增（文献中提到中位生产剂量为6剂）。患者每周接受一次静脉输注，连续6周，整个过程无需住院进行清淋化疗，主要不良反应为可控的输注相关反应（如发热、寒战），未观察到严重的细胞因子释放综合征或神经毒性。 这项2b期研究为自身免疫病的细胞治疗开辟了新路径。通过mRNA技术实现“瞬时工程化”，BCMA靶点实现“精准打击”，Descartes-08在避免广泛免疫抑制的同时，实现了对致病性浆细胞的“免疫重置”。这为患者提供了一种潜在的一次性、或可重复给药的疾病修饰疗法 目前，一项针对抗AChR抗体阳性gMG患者的确证性3期临床试验（AURORA，NCT06799247） 正在进行中。同时，该技术平台也正被探索用于治疗青少年皮肌炎等其他自身免疫病。 附：2b期临床试验中使用了以下试剂、耗材和设备
参考文献：Howard, J.F., et al. BCMA-directed mRNA CAR T cell therapy for myasthenia gravis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.Nat Med(2026).https://doi.org/10.1038/s41591-025-04171-y 其他相关： 1.学习资料|中空纤维生物反应器平台Quantum Flex 实现低起始量 CAR-T 细胞的快速制造 2学习资料|《细胞疗法自动化制造》（含各类细胞治疗设备） 3学习资料|In Vivo CAR设计与制备全流程的试剂耗材供应商清单
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一、 疗法概览：有何不同？
靶点：靶向表达BCMA的浆母细胞和长寿命浆细胞，这些细胞是驱动重症肌无力致病性自身抗体产生的“元凶”。 载体：使用mRNA而非整合型病毒载体（如慢病毒、逆转录病毒） 来编码CAR蛋白。这意味着CAR基因不会永久整合到T细胞的基因组中，CAR蛋白只在细胞内临时表达数天至数周，随后自然降解。 优势：它避免了传统CAR-T疗法中因基因整合带来的长期安全风险（如插入突变、 uncontrolled proliferation），也无需使用清淋化疗（如氟达拉滨/环磷酰胺），大大降低了治疗门槛和复杂性，使得门诊治疗成为可能。
| 载体/整合性 | mRNA电转 | |
| 制造与培养 | ||
| 预处理 | 需要淋巴清除化疗 | 无需淋巴清除化疗 |
| 给药方案 | 单次回输 | 重复输注 |
| 治疗环境 | 门诊 即可进行 | |
| 核心风险 | ||
| 作用机制 | ||
| 持久性 |
二、研究背景与原理
三、 临床试验设计与关键数据
治疗组 (n=15)：接受Descartes-08，剂量为每次输注5.25×10^6个CAR阳性细胞/kg（±45%），每周一次静脉输注，共6次
对照组 (n=11)：接受外观匹配的安慰剂（无细胞产品），同样每周一次，共6次
I、疗效数据：快速起效，持续改善
II、安全性数据：耐受性良好，无严重毒性
五、 临床应用的便捷性
六、 总结与展望
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