【学习笔记】MAH质量体系建设要点
- 2026-03-09 18:55:42
【学习笔记】MAH质量体系建设要点撰稿 | 王兴来
来自 | 蒲公英（ouryao.com) 2022年3月31日，国家药监局综合司公开征求《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》意见，对比2021年11月第一次征求意见稿<（花脸稿）药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）>、实际工作经验，简单聊下个人见解，不足之处还望海涵，具体如下： 第1条.（持有人总体要求）持有人应当建立覆盖药品研制、生产、销售、使用全过程的质量保证体系，持续强化的质量控制和质量保证能力，依法对药品研制、生产、销售、使用全过程的安全性、有效性、质量可控性负责。 将质量体系修改为质量保证体系，进一步落实QA在委托生产监管全过程的重要性，突出偏差、变更、自检等质量保证要素在各个阶段的应用； 第3条.（委托生产管理要求）持有人应当与受托生产企业签订委托合同和质量协议，落实《药品管理法》规定的法律义务和药品生产质量管理规范等规定的各项质量管理要求。 删除了持有人不得通过质量协议将职责委托给受托企业的表述，突出了基于风险、授权不授责的管理思想，MAH承担全部责任，MAH如何实现职责的有效管控自行摸索； 第9条.（确认设施设备）持有人应当确认受托生产企业的厂房设施、设备等生产条件和能力满足委托生产品种生产工艺和质量标准的要求。 需要持有人建立落产单位评估管理制度，对于落产单位硬件条件评估给出明确要求； 第10条. （生产过程监督）持有人应当对委托生产药品的生产过程进行指导和必要的监督，确保受托生产企业能够按照注册工艺稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 持有人需要建立技术转移和生产监督管理制度，对受托企业提供必需的技术支持、文件及培训、同时对受托企业执行情况进行监督； 第12条.（现场审核）持有人应当基于风险制定受托生产企业现场审核周期，定期对受托生产企业进行审核，对无菌药品等高风险品种的受托生产企业应当增加现场审核频次，以及持续保障药品质量安全的文件体系。 生产监督管理制度，定期对受托企业的质量体系运行情况进行审计，和第10项对比的话，这里是体系QA职责，10项可以是现场QA的职责也可以是生产管理人员的职责，这些需要在文件中按照MAH的架构职责进行设定； 第14条.（产品信息规则）持有人应当制定或者确认受托生产企业关于生产药品的产品批号、生产日期、有效期的编制及管理规则，与质量协议或者受托生产企业质量管理体系文件要求一致。 通常委托生产MAH是不需要自行建立产品信息管理规则，只需要审核受托企业是否建立、是否合理。是否如实执行即可； 因为本指导原则适用范围同样适用于自行生产MAH，所以加入了持有人应当制定，再者如果持有人委托生产与自行生产同步进行时，也需要考虑文件要求差异性，尤其是同一品种； 第15条. （共线评估）持有人应当对受托生产企业共线生产风险控制措施的有效性进行定期审核，若共线生产品种发生变更，需重新进行风险评估。 生产监督管理制度，定期对受托企业的质量体系运行情况进行审计中重点部分； 第17条. （说明书和标签）持有人应当规定药品说明书和标签的印刷、验收、使用和处理流程。由受托生产企业进行药品说明书和标签采购或自行打印的，持有人应当确认受托生产企业建立的相关操作规程，定期审核受托生产企业对文件规定要求的执行情况，确保药品说明书和标签的来源、印刷、使用准确无误，正规合法。 持有人需要建立印刷包材管理制度，在包材信息审核、传递、定稿、留样等反面进行规定，尤其是印刷包材在线审核信息传递，避免因传递时流程错误、软件转换错误等导致的印刷失误； 第19条.（物料供应商）持有人应当建立物料供应商管理制度和管理档案，将合格供应商目录提供给受托生产企业，经受托生产企业审核后，纳入受托生产企业合格供应商目录。 持有人应当对物料供应商进行审核和管理，定期对供应商进行质量体系进行评估，对关键物料供应商进行现场审核。持有人可以自行或者委托受托生产企业定期对供应商进行质量评估、以及联合开展对主要物料供应商的现场审核，并将质量评估报告纳入供应商管理档案。 与上一版相比，将MAH必须现场审计的物料范围由主要物料变更为关键物料、管理职责也可以出现委托，与总体要求第3条相呼应，将物料分级对待、关键、主要、一般，持有人文件需要说明自身物料等级管理与检查要点中的对应关系； 第20条. （物料验收）持有人应当明确物料的质量标准，与受托生产企业通过协议明确物料采购、验收、取样、留样、检验、放行、储存等的责任方。 委托生产品种应单独建立供应商名单、单独建立物料代码和质量标准，避免在使用过程中出现混淆，尤其是与受托企业存在共用的物料； 第23条.（体系审核）持有人应当对受托生产企业的质量管理体系运行情况进行定期审核，确保其生产条件、技术水平和质量管理持续符合委托生产药品的质量要求和相关法规要求。 这里提到受托企业用到了质量管理体系，前边MAH则明确为质量保证体系，从描述的要求可以延伸到委托生产MAH质量体系架构设计； 第24条.（检验）持有人自行检验的，应当具备与检验原辅料、包装材料、中间产品、成品相适应且符合药品生产质量管理规范要求的质量控制实验室和检验人员。 持有人委托受托生产企业进行原辅料、包装材料和中间产品检验的，应当在质量协议中予以明确，并纳入到受托生产企业的生产质量管理体系中。持有人应当确认受托生产企业相关的检验管理、操作规程，审核检验报告书。成品必须由受托生产企业按照注册批准的方法进行全项检验。 持有人委托第三方检验个别项目的，应当对拟受托检验单位进行资质审查和检验能力评估，符合要求的签订委托检验协议，明确委托项目、委托周期、双方责任与义务及相关技术事项。委托检验期间，持有人应当加强对受托检验单位的审计监督。受托检验单位不得再次委托外部检验。第三方应当接受药品监督管理部门的延伸检查。 委托检验主体责任转移至MAH，意味着MAH需要建立委托检验管理文件（对结果的真实性、可靠性负责），检验结果转移传递流程需要关注，这个改变意味着受托企业不再为委托检验结果负责，受托企业仅负责接受结果并出具全项检验报告； 第26条.（稳定性考察）持有人应当明确药品留样和持续稳定性考察的内容；委托受托生产企业进行持续稳定性考察的，受托生产企业应当将稳定性考察计划、数据和评价结果及时告知持有人，稳定性发生不良趋势时应配合持有人开展调查。评价应当包括与历史批次（含注册申报批次、其他受托方生产批次等）的数据对比和分析，以便及时发现不良趋势。 持有人应当指定专人建立稳定性考察跟踪台账，对检验进度的及时性、检验结果通知的及时性进行跟踪，便于评估上市产品及变更影响等； 第27条. （记录审核）持有人应当审核受托生产企业出厂放行的产品的批生产记录、批包装记录、检验报告书和偏差处理等相关记录，符合上市放行标准的，经质量受权人批准后予以上市放行。持有人的上市放行职责不得委托给受托生产企业。 这里的描述与总体要求出现不一致，放行需要审核批检验记录而不应该单单是检验报告书，虽然要求MAH建立的是质保体系，但是应设立实验室QA或同等职责能力人员完成此项工作； 第28条. （偏差与纠正预防）持有人应当建立偏差管理制度、纠正预防措施管理制度，全面评估变更与偏差的影响，实行分类分级管理。持有人应当按照变更技术要求，建立药品上市后变更控制体系，履行变更管理责任。 持有人需要建立变更控制体系，对于上市后变更的发起、评估、传递、执行、沟通、跟踪等事项进行规定，并需要将双方体系之间的对接工作、职责写入质量协议中； 持有人应当对委托生产药品的生产、检验过程中出现的重大偏差进行评估、调查处理，并审核受托生产企业采取的措施，最终批准重大偏差的关闭；中等偏差可以由持有人通过审核的形式对受托生产企业的处置措施进行确认，存有异议的，应当与受托生产企业沟通，形成一致意见后进行关闭，如不能形成一致意见，应当以持有人处置意见为准，并将受托人处置意见记录在偏差管理文件中；微小偏差可以由受托生产企业进行处理、关闭，但当持有人提出异议时，委托双方应当充分沟通，必要时重新启动偏差调查。 和上一版相比，增加了争议解决要求，明确了以持有人意见为准，受托企业可以保留自身意见，为双方签署质量协议划分主导权提供依据和出处，同时修改了重大偏差调查管理要求，从单纯的审核变为主导调查； 继续保留微小偏差受托企业自行处理，中等以上偏差MAH审核要求； 执行层面的焦点问题可能为持有人主导重大偏差调查，是否需要建立MAH的偏差调查记录、受托企业偏差经持有人审核是否必须在偏差记录内设置持有人签字位置等； 第29条. （自检）持有人应当每年进行自检，评估对委托生产药品质量保证措施的有效性，提出必要的纠正和预防措施。自检应当有计划、完整的记录和评价报告，持有人对受托生产企业开展质量审计的有关情况，应当纳入评价报告。评价报告中应当有结论和提出纠正与预防措施的建议，并由质量负责人签字确认。 明确了B证持有人自检与委托生产企业审计的关系； 第30条. （质量回顾）持有人应当每年按照品种开展产品质量回顾分析、记录，应当要求受托生产企业提供全面、真实的数据，分析应当科学、客观。由受托生产企业开展质量回顾分析的，应在质量协议中明确规定受托生产企业按照GMP要求进行产品质量回顾分析，分析报告应经持有人审核批准。 和上一版相比，产品质量回顾分析工作可以由CMO企业开展，MAH审核，降低了操作难度，增加了MAH对于CMO企业日常监管数据积累的潜在要求，同时也不再强制MAH开展持续工艺确认工作； 第41条.（安全事件处置方案）持有人应当建立药品安全事件处置方案，覆盖监测预警、应急启动、沟通报告、物料封存、停售召回、停产调查、伤害赔付、舆情应对、纠正预防、应急终止等方面内容，并会同受托生产企业组织开展培训和必要的应急演练，形成培训和演练记录。委托生产药品是无菌药品等高风险药品或集采中选药品等重点品种的，应当每年开展一次应急演练。 传统意义产品召回机制在委托生产模式下的适用性、有效性； 第42条.（沟通机制）持有人应当建立与受托方的全面沟通机制，明确相互沟通的信息种类、沟通方式和时限，确保委托生产期间所有涉及委托生产药品质量的各类信息得到及时、充分地共享和研判，有效防控因未有效沟通而产生的质量风险与合规风险。 沟通机制的建立对于MAH至关重要，沟通机制与质量协议最终能够帮助MAH实现两个质量体系的有效对接，保证信息传递的及时性、准确性等； 第48条.（短缺药品停产报告）对列入国家短缺药品清单的药品，持有人应当建立短缺药品停产报告制度，并在计划停产实施六个月前或非预期停产后三日内，按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告，必要时向国家药品监督管理局报告。 停产的基础应该是场地，委托生产转移生产地址同样涉及； 第49条.（年度报告）药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。 疫苗上市许可持有人应当按照规定向国家药品监督管理局进行年度报告。 MAH结合属地监管的具体政策执行； 第50条.（责任赔偿）持有人应当具备法律要求的责任赔偿能力，建立责任赔偿的相关管理程序和制度，实行赔偿首负责任制。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和侵权损害人身伤残赔偿标准等因素相匹配。持有人应当具有责任赔偿能力相关证明或者相应的保险购买意向书、商业保险购买合同等。 对于无实体的持有人企业，需要用商业保险保证患者的权益。 
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