《工艺验证检查指南》学习笔记三十八:控制策略升华版

1. 定为与价值

定位：这是工艺设计阶段的最终输出物，是将科学知识转化为可执行、可监控、可保证质量的行动总纲。

价值：它是一份鲜活活的、充满生命力的动态作战地图。不仅告诉生产“怎么控”，更告诉整个质量体系“控哪里、为什么控、控不好怎么办”。它是连接研发知识、生产操作、质量监控和持续改进的核心文件。

2. 条款的深度拆解与实战落地

（1）控制策略的组成部分：一张立体的“安全防护网” ，指南列举了组成要素，我们需要理解其内在逻辑和层级关系：

（2）“始于研发，逐步优化”的动态属性，控制策略不是一成不变的。它的演变路径是：

研发阶段：基于有限数据和理论，形成初步控制策略（原型）。

技术转移/工艺验证阶段：通过商业规模生产数据，确认并固化控制策略，形成首个正式版。

商业化生产阶段：通过持续工艺确认（6.5）收集数据，持续优化控制策略（例如，放宽某个已验证的非关键参数范围以提高效率，或收紧某个发现变异的参数）。

实战陷阱：将首次工艺验证后确定的控制策略视为“永久圣经”，从不回顾和优化。这违背了“生命周期”理念。

3. 与其他核心条款的硬关联

对 6.2.1 验证方案：验证方案的全部目的，就是为了确认这套设计好的“控制策略”在商业规模上是否有效。方案中的取样计划、额外测试，都是针对控制策略中各要素的验证活动。

对 6.3.3 重大偏差：发生偏差时，调查的首要问题之一就是：控制策略中的哪个环节失效了？ 是物料控制问题？参数监控问题？还是中控检测问题？这直接指引调查方向。

对 6.5 持续工艺确认：持续工艺确认，实质上就是对已上市产品的控制策略进行长期、持续的“验证”。它监控控制策略中各要素（特别是CPP和CQA）的长期表现，确保其持续有效。

对 6.5.4 趋势分析：趋势分析的对象，正是控制策略中定义的关键参数和质量属性。发现不良趋势，就意味着控制策略的某个环节可能需要优化或加强。

4. 实战中如何制定一份好的控制策略？（给本号粉丝的检查清单）

当你评审或制定一份控制策略时，应确保它能清晰回答以下问题：

1. 是否完整覆盖了所有已识别的CQA？ （对应6.1.1.1）每个CQA都至少有一个控制措施来保证吗？

2. 控制措施是否层级清晰、主次分明？ 是否过度依赖成品检验？关键控制是否放在了过程和输入端？

3. 对于每个CPP，控制措施是否明确、可执行？

   ——如何控：是设备自动控制，还是人工记录调节？

   ——谁来看：是操作员现场观察，还是中控化验？

   ——频次如何：是连续监控，还是定时抽查？

4. 控制策略中各部分是否相互支持、互为备份？ 例如，对于含量均匀度，是否同时有混合时间控制（过程）和含量检验（输出）？

5. 是否有明确的“触发机制”，规定当监控数据出现何种趋势时，需要启动调查或优化控制策略？（这直接链接到6.5.4）

5. 给本号粉丝的进阶挑战（仅供参考）

情景： 你公司一个已上市多年的口服片剂，其控制策略中规定，成品“溶出度”为关键检验项目（输出控制），但生产工序中未将任何参数明确列为影响溶出度的CPP。在最近的持续工艺确认中，溶出度数据出现波动，但均在合格标准内。问题： 从“控制策略”角度分析，这可能存在什么系统性风险？你应建议采取什么根本性行动，而不仅仅是调查单批数据？

思路引导参考：

1. 风险分析：控制策略存在结构性缺陷。它将质量保证完全押在最终的检验把关上，缺乏过程预防措施。一旦生产出现未知变异导致溶出度持续漂移，可能在超出标准时才发现，无法实现预警，可能导致批量性OOS。

2. 根本行动：

第一步（回溯）：立即成立小组，重新进行工艺风险评估（回溯到6.1.1.1的活动）。运用现有的大量生产数据，分析到底哪些工艺参数（如制粒参数、压片硬度、包衣参数）与溶出度结果相关性最强。

第二步（优化）：将识别出的关键参数，纳入过程控制策略。例如，设定压片硬度的日常监控范围和更严格的行动限。

第三步（更新）：正式更新控制策略文件，并相应修订相关SOP和批记录。此变更需通过变更控制程序，并可能需要对优化后的控制措施进行再验证或确认。

第四步（监控）：在更新后的控制策略下，继续加强监控，观察溶出度波动是否得到改善。

总结：控制策略是质量体系的“中枢神经” ，它不应该只是一份静态的列表，而应是一个基于科学、贯穿生命周期、指导所有质量活动的动态决策框架。评价一个控制策略的好坏，不是看它写了多少条，而是看它能否真正、主动、预防性地保证工艺持续稳定。