【GMP学习笔记】药监部门关于药品变更问答第1期 —— 境外生产相关

【GMP学习笔记】药监部门关于药品变更问答第2期 —— 审评期间相关

1.变更制剂所用原料药的供应商，应如何评估变更管理类别？应开展哪些研究验证工作？

答：按照相关法规和技术指导原则，原料药供应商的变更包括微小变更、中等变更和重大变更。如果是减少已批准原料药的供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），按微小变更管理，不需研究验证。如果变更后的原料药为已获得批准的原料药，且变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）保持一致、或者变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，均可按照中等变更管理。如变更后的原料药尚未获得批准，或当原料药供应商的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，需要按照重大变更管理。上述原料药的供应商中等及重大变更需要开展的研究验证工作，在国家药审中心 2024 年发布的《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）> 原料药变更的问答》中均分情形进行了明确规定。需要提醒关注，变更制剂所用原料药的供应商，不同供应商原料药的注册标准可能有所不同，相关制剂的原料药内控标准及制剂的注册标准如需进行相应的变更，还应参考《< 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）> 原料药变更的问答》三（三）原料药注册标准变更的研究要求开展研究验证工作，并申请关联变更，变更后制剂的质量控制水平不得降低。

• 来源：上海药审中心变更问答（上海药监公众号）

2.变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。

• 来源：山东省食品药品审评查验中心

3.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

• 来源：山东省食品药品审评查验中心、陕西省药品监督管理局、安徽省药品监督管理局

4.变更制剂原料药供应商涉及多个规格，是否要对每个规格都进行研究？答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

• 来源：江西省药品监督管理局

5.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第 20 项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

• 来源：山东省食品药品审评查验中心、陕西省药品监督管理局、安徽省药品监督管理局

6.变更制剂原料药供应商申请事项，某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药 / 制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应采用产品，对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

• 来源：山东省食品药品审评查验中心、安徽省药品监督管理局

7.化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供企业自检报告。

• 来源：陕西省药品监督管理局、海南省药品和医疗器械审评服务中心

8.某化药注射剂品种拟变更制剂所用原料药的供应商，变更后的原料药是否符合原料药供应商执行标准即可？

答：注射剂中的原料药供应商发生变更时，应关注新供应商的原料药质量应满足注射剂工艺和质量的控制要求。持有人应对变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）进行对比研究，确保变更后原料药质量不低于变更前。必要时制剂的原料药内控标准中应增加可能影响无菌制剂关键理化性质的项目（如溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等），并关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

• 来源：浙江药闻公众号

9.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

• 来源：广东省药品审评检查沟通咨询问答500问

10.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，如选择代表性包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

• 来源：广东省药品审评检查沟通咨询问答500问