《工艺验证检查指南》学习笔记七:目的

国家药品监督管理局审核查验中心2024年11月15日发布了《工艺验证检查指南（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。要求于2024年11月29日前填写意见反馈。2025年4月7日，《工艺验证检查指南》正式发布。

工艺（technology、craft）是指劳动者利用各类生产工具对各种原材料、半成品进行加工或处理，最终使之成为成品的方法与过程。 

制定工艺的原则是：技术上的先进性和经济上的合理性。

由于不同工厂的设备生产能力、精度以及工人熟练程度等因素都大不相同，所以对于同一种产品而言，不同的工厂制定的工艺可能是不同的；甚至同一个工厂在不同的时期做的工艺也可能不同。可见，就某一产品而言，工艺并不是唯一的，而且没有好坏之分。这种不确定性和不唯一性，和现代工业的其他元素有较大的不同。

药品的生产工艺就是药品生产者利用药品生产工具对各种药品原材料、半成品进行增值加工或处理，最终使之成为成品药品的方法与过程。

药品质量管理三要素：安全、有效、质量可控。

以原料药开始开发为例，药品研发阶段的工艺研究内容主要包括以下几个方面：

以上内容涵盖了从临床前到临床III期以及后期工艺论证和验证的全过程，每个阶段都有其特定的研究重点和目标。这些研究内容旨在确保药品的安全性、有效性和质量可控性，为药品的成功上市奠定坚实的基础。

化学仿制药工艺前研究内容

工艺前研究的目的是搞清楚原料的物理,化学,生物学等性质及对辅料进行选择,为处方工艺设计提供依据。

一、资料查询:

1.立题依据:对该药品的研发、生产、销售、使用的历史及现状情况进行了解,并就制剂合理性进行总结。

2.原研信息:包括原研药品的处方、剂型、规格、生产厂商、FDA、EMA和PMDA的审评信息等进行了解。

3原料信息:性状、比旋度、溶解度、稳定性、分配系数、离子化常数、多品型、粒度、BCS分类等的查询。

4辅料信息:根据原研处方选择辅料,并就辅料的型号、水分、杂质、PH、吸湿性等进行梳理总结。

5.包材信息:包装材料材质及其氧气透过率、水蒸气透过率进行查询,根据药物对氧气或水分的的稳定性,对不同材质的包材进行选择。

6.专利查询:包括化合物专利、品型专利、工艺专利和制剂专利等情况

7.标准查询:查询原料、制剂及相关制剂的中国药典、美国药典、欧洲药典等国内外药典的收载情况。

二、实验和研究:

1.原料的性质:探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据

溶解度:固体制剂药物需要在体内溶解之后才能被吸收,所以溶解度肯定是固体制剂药物最重要的理化性质之一。

药物一般在胃肠道内被吸收。根据胃肠道内的PH值,选择配置不同PH值得溶剂溶解过饱和的原料溶质,定温放置,平衡后,选择适当专属性和准确度良好的的UV或HPLC等方法进行测定,计算原料的溶解度。

一般溶解度大的API,溶出速率快:减小API的粒径,可以提高溶出速率,但对溶解度影响不大。

油水分配系数:1ogP值指某物质在正辛醇(油)和水中的分配系数比值的对数值,即原料的亲脂性。一般1ogP值越大,越容易透过细胞膜,体内吸收越容易。但1ogP值过大(大于5)就可能对吸收不利。

解离常数:绝大部分化合物都含有可离子化集团,PKa显示该化合物的离子化能力。

当PH=PKa时,溶液中离子化分子与中性分子浓度相当。

当PH显著小于PKa,碱性药物以离子形式存在,酸性药物以分子形式存在。

当PH显著大于PKa,酸性药物以离子形式存在,碱性药物以分子形式存在。

这对溶出度介质和流动相PH值得选择有指导意义。

晶型:不同晶型的同一药物在溶解度、稳定性等方面可能表现出差异。

溶解度、溶出速率一般按无定型、亚稳定型、稳定型、含水结晶依次减小。但处于亚稳定态的晶型有转变为稳定态的趋势,所以晶型的转变直接影响着药品的溶出度、生物利用度等方面。

一般原研会选择最稳定的品型。但辅料及工艺过程中的粉碎、制粒、包衣等工序中温度、湿度、压力等也可能引起晶型的转变,需要进行考察。

粒径:一般药物随着粒径的减小,表面积增加,吸湿性跟着增加,溶解速率随之提高。理论上,粒径减小为1/10,溶出速率是原来的100倍。但同时需关注粉碎后聚团、与辅料混合的均匀程度及对溶出曲线的影响综合确定粒径范围。

吸湿性:水溶性药物的吸湿性可以用临界相对湿度表示,环境湿度小于CRH时,吸湿很少;大于CRH时吸湿量急剧上升。水分的吸附或吸收,为药物的化学降解、晶型转变等提供了可能。

稳定性:包括固体稳定性和溶液稳定性。根据温度、湿度、ph值、氧气、光照等可能的影响条件,分别设置条件考察。为长期稳定性考察、人体吸收环境下的稳定性提供依据。

BCS分类:高溶解性要求:PH值1-6.8:溶液体积250m1;剂量:最高规格。它考虑到药物从人体胃部酸性到小肠碱性的PH值变化,及随药进水的体积。

高通透性:体内高通透性>85%;仅以理化性质难以判断。

美国和欧盟根据该分类提出了等效豁免的要求,日本暂未提出。

2.辅料的选择

根据原研处方可以确定了辅料的种类。但根据工艺及实际需要可能有所调整对于辅料的选择,不仅要基于其处方中的作用,更要考察辅料对主料的影响。

辅料主要通过水分、PH值、杂质、氧化等方面影响原料。

水分:制剂中的水分以结合水和自由水的形态存在,结合水是结合在化合物的水分子,它几乎不发生反应。例如B-内酰胺类抗生素水解不稳定,但其结品水合物却是稳定的。而自由水主要是由辅料的吸附解吸引入,通过直接促进药物水解、提供反应条件等影响药物的稳定性。例如在β-内酰胺类抗生素的制剂中加入胶体二氧化硅,吸附包装内水分,预防降解:而加入微品纤维素,解吸辅料水分,促进降解。

PH值:根据原料的PH值,选择合适PH的辅料。或者根据原料稳定PH值的范围选择PH稳定剂等。

氧化:主要是辅料的杂质引起,主要通过添加抗氧剂(维生素C)、金属螯合剂(EDTA)等进行控制。

质:辅料的杂质主要是反应的副产物、降解产物、残留溶剂等。

一般的如二氧化硅中的重金属;吐温类辅料中的过氧化物;硬脂酸镁、聚乙二醇(PEG)、不挥发油中的抗氧化剂:乳糖中的还原糖:苯甲醇中含苯甲醛等等。

因而必须通过相容性试验,进行检测分析。

相容性试验:一般通过原料与单一辅料按一定比例混合,在自行设计的温湿度等加速条件和试验时间下,通过PH值、含量和有关物质等的测试,与单一原料和辅料等空白对比,分析辅料对原料的影响。

相容性的目的是快速分辨辅料对主料的影响。但实验中注意实验条件如温度的设置,过高的温度下的降解,可能在样品的长期放置中并不会发生。

3.原研的分析与工艺的选择:

通过逆向工程解析原研药，为仿制药的处方与工艺设计提供精准起点。核心操作主要有：根据剂型与微观结构（如颗粒形貌、API分布成像），推断其关键生产工艺（如是否制粒、包衣类型）。深入研究原研工艺专利，获取可能的设备类型、参数范围等关键信息。结合公开资料（说明书、专利）与仪器分析（如拉曼光谱、色谱法），鉴别所用辅料种类。通过质量平衡法（精确测定总重与API含量，推算辅料总量）与选择性溶解法（利用溶解度差异分步分离称重），步测定各辅料的大致比例。精确测定原研药品的尺寸、重量、硬度、断面结构等，推断其剂型设计和可能的释放机理。根据剂型与微观结构（如颗粒形貌、API分布成像），推断其关键生产工艺（如是否制粒、包衣类型）。深入研究原研工艺专利，获取可能的设备类型、参数范围等关键信息。形成仿制药的初步处方组成与工艺路线草图，并明确后续开发中需重点研究的关键问题（如关键辅料用量、核心工艺步骤）。

学习笔记

指南内容（核心要点）1. 根本宗旨：保证药品质量安全、有效、可控。2. 核心活动：工艺验证。3. 时间范畴：贯穿药品研发和上市的各个阶段。4. 最终目标：确保能始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的产品。5. 指南基础：基于国内现状，融合中国GMP、PIC/S附录15、ICH Q系列指导原则。6. 指南作用：阐述重点，为工艺验证现场检查提供参考性指导。

知识点

一、原点与基石：药品质量的三重保障 指南开篇即将工艺验证与 “安全、有效” 这一药品生命线直接绑定。这揭示了现代质量管理的核心逻辑：

安全有效 ← 质量一致 ← 工艺受控 ← 工艺验证

1. 从“检验把关”到“工艺保证”的模式革命：传统模式 (QbT)：依赖对成品的严格检验来剔除不合格品。这本质是事后筛选，成本高且无法保证所有潜在风险被检出。现代理念 (QbD)：质量应源于设计，并通过验证证明工艺能持续、稳定地执行该设计。工艺验证是将设计质量转化为现实质量的关键环节，是事前预防和过程保证的核心。2. 解读“预定用途和注册要求”：这直接对应 ICH Q8 提出的 目标产品质量概况（QTPP）。QTPP是药品的全景式性能蓝图（如剂型、规格、释放度、稳定性等）。

工艺验证的终极标尺：所有验证活动（参数范围、取样计划、可接受标准）的制定与评价，最终目的都是证明工艺能持续产出符合 QTPP 的产品。

二、指南的定位：一部融合国际智慧的中国方案指南的三大渊源，决定了其高度与实用性：1. 《中国GMP》：提供法律框架与底线要求。2. PIC/S 附录15：引入国际检查官对“确认与验证”的最新、最严诠释，强调基于风险和生命周期管理。3. ICH Q系列 (Q8, Q9, Q10, Q12)：注入灵魂。Q8（QbD）、Q9（风险管理）、Q10（质量体系）、Q12（生命周期管理）共同构成了指南的科学方法论基础。

指南的核心价值在于：将上述国际先进理念与中国监管实践相结合，系统回答了企业 “做什么、怎么做” 和检查员 “查什么、怎么查” 的问题。

三、逻辑起点：“贯穿各个阶段”意味着什么？ “贯穿”一词，是理解本指南的总钥匙。它意味着：1. 验证不是孤立事件：不是“三批试生产”那一刻才开始。它是一个始于研发、延续至产品退市的连续证据生成过程。2. 知识链条：研发阶段（工艺设计）产生的知识，经过技术转移，成为工艺验证（工艺性能确认）的科学基础，最后转入生产阶段的持续工艺确认。知识在此链条中传递、应用与更新。3. 监管视野延伸：检查员的关注点将不再局限于验证报告本身，而会追溯至研发报告、技术转移记录，以评估企业是否真正理解了工艺。

四、关联与展望：从“目的”窥见全篇脉络 ，首段文字已为全文埋下伏笔：

“贯穿各个阶段” → 直接引出第 3章【全生命周期管理原则】 和第 4章【工艺验证类型】（首次/再验证/持续确认）。“始终如一地生产” → 点明对工艺稳健性和重现性的要求。如何证明？见第 5章【方法】（如前验证）和第 6章【实施】。如何维持？见 6.5节【持续工艺确认】。

“符合注册要求” → 要求验证活动必须与注册文件严格一致。这将在 第8章【检查要点】 的8.3.1.2中被重点核查。“为现场检查提供指导” → 明确了指南的强应用属性。

第8章是所有原则的最终落脚点，将前文要求转化为可操作的检查清单。