阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病。随着人口老龄化加剧，其发病率、患病率及死亡率均显著上升。据统计，全球目前约有5000万患者，预计到2050年这一数字将翻倍。在65岁以上人群中，患病率约为10%。我国2021年的发病率介于90.8/10万至326.4/10万之间，患者总数已超过1699万。
该疾病的危险因素主要包括可干预与不可干预两类。
· 可干预因素：受教育程度较低、低密度脂蛋白胆固醇过高、抑郁症、创伤性脑损伤、缺乏运动、吸烟、糖尿病、高血压、肥胖、过度饮酒、社会孤立、空气污染、视力受损等。
· 不可干预因素：年龄、性别、遗传及家族史。
临床一般可分为以下7个阶段：
· 0期：无症状，无生物标志物证据，可能携带致病基因
· 1期：无症状，但已出现生物标志物证据
· 2期：轻微认知下降，对日常功能影响极轻微
· 3期：认知功能障碍，复杂日常活动耗时增加
· 4期：痴呆，工具性日常活动受损
· 5期：痴呆，基本日常活动需要协助
· 6期：痴呆，基本日常活动完全依赖他人照料
治疗进展：
①认知训练：联合 NIBS 效果更佳（rTMS 联合认知训练 P=0.005）。rTMS：显著改善整体认知功能和神经精神症状（短期和长期均有效）。tDCS：单一使用效果不明确，但联合认知训练可改善语言功能。③运动：骑行 6 个月可减缓认知衰退（ADAS-cog 得分增加低于对照组，P=0.001）；④饮食：地中海饮食、DASH饮食、MIND饮食（富含抗氧化剂、B族维生素和多不饱和脂肪酸）。⑤音乐疗法：激活海马体，刺激神经发生，增加多巴胺释放，改善认知、情绪及生活质量（荟萃分析含 1780 例患者）。①胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀）：幻觉改善（P=0.003），妄想改善（P=0.006）。②NMDA 受体拮抗剂（美金刚）缓解 AD 症状，无延缓疾病进展作用。③在研药物匹莫范色林减少痴呆相关精神病复发复发率低于安慰剂（HR=0.35，P=0.005）①抗 Aβ 单克隆抗体：仑卡奈单抗（18 个月试验组认知衰退减缓，组间差异 - 0.45，P<0.001）、多奈单抗（低 / 中 tau 人群 76 周 iADRS 评分差异 3.25，P<0.001），存在脑水肿风险；②抗 tau 疗法：包括聚集抑制剂、免疫疗法等，临床效果待明确；③其他：益生菌、中药制剂（调节肠道菌群）、干细胞疗法（laromestrocel 安全性良好，具潜在疗效）。[1]注意：仅代表个人观点，不做治病参考依据。在攻克阿尔茨海默病的漫长征程中，药物研发之路尤为坎坷，过去二十年间失败率高达98%。传统疗法多集中于β-淀粉样蛋白或tau蛋白等单一靶点，然而疾病机制实则复杂得多——它源于神经元、胶质细胞、髓鞘等多元细胞系统功能失调的协同作用。与此同时，帕金森病的全球患者人数随人口老龄化持续上升。长期以来，科学界普遍将病因归结于大脑黑质区的铁过载，这一观点得到影像学、病理学及“铁死亡”理论的支持。然而，近期发表于《临床研究杂志》的一篇观点文章，对这一延续数十年的经典假说提出了挑战，提出了一项崭新见解：帕金森病的核心可能并非铁过量，而是关键神经元陷入“功能性缺铁”的状态——即大脑总铁水平看似正常甚至偏高，但神经元内部可有效利用的活性铁却显著不足。这一认知的转变，有望为该病的治疗策略带来范式性突破。中国科学院昆明动物研究所的科研团队近期在《美国国家科学院院刊》上发表了一项重要研究成果。他们首次采用老年恒河猴这一与人类生理高度接近的模型，研究特定频率（40赫兹）的声音刺激对阿尔茨海默病病理的影响。令人瞩目的是，仅实施为期7天的声刺激，就使猴脑脊液中的β-淀粉样蛋白（Aβ）水平飙升超过200%，且此效果在刺激停止后仍能持续五周以上——这一长效清除能力在小鼠模型中从未被观察到。该研究不仅为阿尔茨海默病的非药物干预提供了有力的灵长类动物证据，更提示了40赫兹声刺激在复杂大脑中可能具备独特而持久的病理调控潜力，为未来临床治疗策略的开发开辟了新思路。从乔布斯到奥普拉，冥想作为一种“精神修炼”方式，长久以来备受推崇，被认为蕴含着促进长寿与提升心智的潜能。然而，在公众的普遍认知中，它时常游走于“科学养生”与“神秘玄学”的模糊地带——其真实效用究竟几何？当人们冥想时，大脑内部是否确实发生着可观测的改变？一项发表在权威期刊《PNAS》上的研究，为这些疑问提供了来自神经科学的直接证据。研究者运用多模态磁共振成像技术，对冥想者的大脑进行了深入观测。结果揭示：冥想所带来的远不止主观的心理放松，它确实能物理性地改变大脑内部液体的流动模式。
研究中关注的“FA冥想”，其核心训练恰恰发生在练习者觉察到自己思绪游离的瞬间。那一刻，无需评判或懊恼，只需温和而坚定地将注意力重新锚定于鼻尖的呼吸触感。正是这种“专注—走神—觉察—回归”的循环，配合呼吸的自然节律，在神经层面引发了特定共振。实验中，仅约8至12分钟的此类练习，即可观测到脑脊液流动的变化，而完整一次练习持续约25分钟。
在节奏飞快、信息过载的现代社会，这项研究或许提示我们：每天为自己留出一段短暂而专注的时间，仅仅回归呼吸、感知身体、驻留于当下，就可能为大脑带来意想不到的积极改变。一项发表于《细胞》杂志的突破性研究，为阿尔茨海默病治疗开辟了全新范式。来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校的团队创新性地提出了“细胞类型导向的网络校正疗法”，通过巧妙联用两种已上市的抗癌老药——来曲唑与伊立替康，在多维度上同步缓解病理进程，并在动物模型中成功逆转了记忆损伤。该疗法的核心价值在于其系统性干预策略。不同于目前主流的单靶点疗法（如仅清除Aβ蛋白），这一组合能同时对神经元、小胶质细胞等五类关键病变细胞进行整体“网络重置”，实现更全面的病理缓解。更令人鼓舞的是，这两种药物本身已获批用于癌症临床，具备成熟的安全性数据，且已知能够穿透血脑屏障，这为快速转化至神经疾病临床应用提供了独特优势。当然，研究也指出了未来需面对的挑战：筛选药物所基于的癌细胞数据库与人脑环境存在差异；药物效应在小鼠模型中显示出性别特异性，提示人体试验需考虑性别因素；目前尚缺乏大规模患者临床数据支持。尽管如此，这项研究无疑为阿尔茨海默病的治疗提供了一条极具转化潜力的新路径，为老药新用和系统疗法开启了充满希望的新方向。某些特殊人群的存在，为理解阿尔茨海默病（AD）提供了全新视角。例如，那些携带致病基因却几十年不发病的家族成员，以及大脑虽已出现典型病理斑块、认知却依然清晰的“非痴呆型AD病理个体”。他们的存在表明，大脑内部可能蕴藏着一种强大的“韧性”机制，能够抵抗甚至平衡病理带来的破坏。
这自然引出一个关键问题：我们能否找到并激活这种内在的修复力，从而改变甚至逆转AD的进程？近期发表于《细胞报告·医学》的一项研究，给出了突破性的肯定答案，并将机制核心指向了一种基础的细胞能量分子——NAD+。
研究表明，通过一种名为P7C3-A20的神经保护化合物（它能恢复NAD+的平衡状态，而不造成其水平异常升高），可以在由Aβ和tau蛋白驱动的晚期AD模型中，药理性地重建大脑的代谢稳态。这一干预不仅逆转了认知障碍，还改善了神经病理变化。
这一发现在不同病理驱动的模型中均得到验证，并与人类中具有认知韧性的个体特征相关联，从而显著提升了其临床转化的潜力。它从根本上挑战了“AD病变不可逆”的传统观点，为开发旨在恢复大脑功能、而不仅仅是延缓损伤的疗法，奠定了坚实的科学基础。四川大学华西医院与加泰罗尼亚生物工程研究所的合作团队，近日在《信号转导与靶向治疗》上发表了一项具有前瞻性的研究。他们不再拘泥于传统的“药物递送”思维，而是转向一个根本性问题：能否修复大脑自身的“清洁系统”，从而逆转阿尔茨海默病的病理进程？该研究聚焦于血脑屏障上一种关键转运蛋白LRP1。在健康大脑中，LRP1如同一个“运输通道”，负责将Aβ等有害蛋白从脑内运出至血液清除。然而，在阿尔茨海默病患者中，这一通道不仅数量锐减，其功能更易被导向一个名为Rab5的“降解通路”，导致LRP1自身被分解，清洁能力彻底瘫痪。研究团队设计了一种精巧的纳米颗粒A₄₀-POs，其表面精准修饰了能与LRP1结合的配体。这种设计并非强行清除Aβ，而是通过“分子导航”，巧妙地将LRP1的转运路径从“降解通道”Rab5，引导至正常的“运输通道”PACSIN2，从而恢复大脑自主清除Aβ的能力。这一策略标志着治疗理念的根本转变：从以往试图“绕过”血脑屏障递送药物，转向主动“修复并调控”屏障自身的功能。A₄₀-POs并非传统意义上的药物，而是一个功能调节器，它通过多价配体与空间结构的精准设计，实现了对细胞转运路径的“重编程”。这为神经退行性疾病的治疗开辟了一条从“被动给药”到“主动调序”、从“干预症状”到“恢复功能”的全新路径。[1]内容来源：郭梦晴,李晨阳,王莹莹,王一轻,翟国杰.阿尔茨海默病病理机制、生物标志物与治疗策略研究进展[J].中华神经科杂志,2025,58(12):1316-1323.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20250428-00251.[2]Protein Cell . 2025 Feb1;16(2):83-120. doi: 10.1093/procel/pwae026.
